Mejora Colinérgica de Theta

Identificación del paciente: El equipo del estudio planea reclutar a pacientes adultos que se someten a monitorización electroencefalográfica (EEG) invasiva como parte del procedimiento clínico estándar para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente en UT Southwestern. Los pacientes se identifican del grupo presentado en la conferencia de manejo de epilepsia y se contactan cuando acuden a la clínica para evaluación para cirugía de convulsiones. Los pacientes son evaluados por un coordinador y un anestesiólogo del equipo de estudio para contraindicaciones que los hagan inelegibles para recibir el fármaco.

Procedimientos del estudio: La participación tiene lugar únicamente durante el tiempo que los electrodos están colocados quirúrgicamente. La participación activa finalizará cuando se retiren los electrodos. Las tareas descritas a continuación serán administradas por personal clave del estudio. Los datos se desidentificarán y convertirán en datos de señal para su procesamiento y análisis. El personal del estudio, excluyendo al investigador principal (también conocido como 'experimentadores'), realizará el análisis.

Una vez que los pacientes estén en la unidad de monitorización de epilepsia (EMU), los sujetos serán aleatorizados para recibir una dosis de 50 mg/20 mg por vía oral BID de xanomelina y cloruro de trospio (COBENFY) o una píldora de placebo. Aproximadamente 2 horas después de la administración, el participante completará una sesión de tarea de memoria episódica. Al menos 24 horas después de la primera sesión (al menos cuatro semividas después de la primera sesión), el participante recibirá el agente alternativo no administrado el primer día. Por ejemplo, si el paciente recibió COBENFY el primer día, recibiría el placebo el segundo día, y viceversa. Luego completarán una sesión adicional de tarea de memoria episódica 2 horas después de la administración.

Día 1: Aleatorizado para recibir COBENFY o placebo (simulado); Completar sesión de tarea de memoria episódica Día 2: Recibe el agente alternativo del día 1; Completa sesión de tarea de memoria episódica

El participante no sabrá si se está administrando Cobenfy KarXT o si recibe el placebo. Los investigadores estarán ciegos a esto hasta que el paciente haya completado ambas sesiones. La aleatorización será generada por la farmacia utilizando un pseudoaleatorizador.

La enfermera responsable del participante administrará Cobenfy KarXT y/o placebo 2 horas antes de la prueba.

Monitorización fisiológica: Los pacientes en la monitorización de epilepsia se someten a monitorización de EKG y oxígeno en pulso además de electrodos de monitorización de convulsiones en todo momento como parte de la atención rutinaria y esto no se interrumpirá durante el período de estudio. Hay un equipo certificado de monitorización de epilepsia disponible en caso de que los efectos colinérgicos aumenten las convulsiones. Un anestesiólogo certificado con práctica especializada en neuroanestesia estará disponible inmediatamente dentro del hospital para responder a cualquier otra inquietud. En nuestros experimentos previos utilizando modulación colinérgica (antagonismo), no ha habido ningún evento adverso. Específicamente, no ha habido un impacto en la actividad convulsiva. Si bien no anticipamos un efecto de Cobenfy KarXT en la actividad convulsiva, señalamos que todos los pacientes se encuentran en el entorno de la EMU con ratios de enfermería de 2:1 y protocolos inmediatamente disponibles para intervenciones si ocurren convulsiones.

Resumen de las pruebas de memoria: Las tareas de memoria episódica en nuestro laboratorio suelen durar de 30 a 75 minutos, siempre que el paciente no solicite un descanso durante la tarea. No hay riesgo físico para los participantes por las tareas cognitivas. Los participantes pueden detener y reanudar cada tarea cuando necesiten un descanso. Los participantes de este protocolo necesitarían esperar al menos 24 horas/seis semividas después de completar una de las sesiones de prueba antes de completar la segunda, independientemente de si se administró placebo o Cobenfy KarXT. Las tareas cognitivas no causarán a los pacientes ningún riesgo médico o quirúrgico adicional; más bien, los pacientes a menudo informan que los protocolos de prueba similares a juegos alivian el aburrimiento de esperar las convulsiones. Dentro de cada sesión, los pacientes pueden solicitar descansos para evitar la fatiga. Las pruebas también pueden pausarse o interrumpirse por cualquier necesidad relacionada con la atención médica. El equipo de investigación atenderá la comodidad de todos los participantes, quienes pueden interrumpir las pruebas en cualquier momento, sin repercusiones.

Tareas de memoria episódica: Los pacientes participarán en tareas de memoria verbal, como listas de palabras específicas para recordar libremente o en orden serial. Tales listas están compuestas por palabras o imágenes nombrables. Una computadora controla la presentación de estímulos y registra la respuesta de los participantes de palabras u orden de palabras. Cada lista es seguida por una breve tarea distractora que consiste en un problema simple de suma o resta antes del recuerdo. Esta tarea distractora al final de la lista sirve para reducir la gran ventaja otorgada a los elementos al final de la lista durante el recuerdo, o efecto de recencia. Hay aproximadamente 10-12 palabras o elementos en una lista. Luego se les da a los participantes la oportunidad de colocar estas palabras en el orden en que las recuerdan. Sus respuestas son grabadas digitalmente por la computadora y almacenadas de forma anónima para su posterior análisis. Este paradigma no puede abordar específicamente preguntas sobre diferencias en la codificación versus la recuperación, por lo que los pacientes también pueden recibir otros tipos de tareas de memoria verbal, como paradigmas de reconocimiento de reconocimiento asociativo, u otras tareas verbales que puedan analizar tales aspectos de la memoria episódica.

Recolección de datos iEEG: Los pacientes incluidos en el estudio se someten a la adquisición de datos de EEG con fines clínicos por parte de médicos, utilizando un sistema computarizado de recolección de EEG. En este estudio, copiaremos estos datos, los despojaremos de cualquier información confidencial y analizaremos las trazas brutas de EEG. La sincronización de la computadora experimental con las señales iEEG se logra enviando un pulso ópticamente aislado a una entrada en el sistema de registro de EEG. Esta serie de pulsos permite que el registro iEEG se sincronice con la computadora de prueba, de forma estándar para este trabajo.