Melhoria Colinérgica do Theta

Identificação do Paciente: A equipa de estudo planeia recrutar doentes adultos que estão a ser submetidos a monitorização eletroencefalográfica (EEG) invasiva como parte do procedimento clínico padrão para o tratamento de epilepsia farmacologicamente resistente na UT Southwestern.
Os doentes são identificados a partir do conjunto de doentes apresentados na conferência de gestão da epilepsia e abordados quando se apresentam na clínica para avaliação para cirurgia de crises epilépticas.
Os doentes são rastreados por um coordenador e por um anestesiologista da equipa de estudo para contraindicações que os tornem inelegíveis para receber o fármaco.

Procedimentos do Estudo: A participação ocorre apenas durante o tempo em que os elétrodos estão cirurgicamente colocados.
A participação ativa terminará quando os elétrodos forem removidos.
As tarefas descritas abaixo serão administradas por pessoal-chave do estudo.
Os dados serão anonimizados e convertidos em dados de sinal para processamento e análise.
O pessoal do estudo, excluindo o investigador principal (também conhecido como 'experimentadores'), realizará a análise.

Uma vez que os doentes estão na unidade de monitorização da epilepsia (EMU), os sujeitos serão randomizados para receber uma dose de 50 mg/20 mg por via oral BID de xanomelina e cloreto de trospío (COBENFY) ou um comprimido de placebo.
Aproximadamente 2 horas após a administração, o participante completará uma sessão de tarefas de memória episódica.
Pelo menos 24 horas após a primeira sessão (pelo menos quatro meias-vidas após a primeira sessão), o participante receberá o agente alternativo não administrado no primeiro dia.
Por exemplo, se o doente recebeu COBENFY no primeiro dia, receberá o placebo no segundo dia, e vice-versa.
De seguida, completarão uma sessão adicional de tarefas de memória episódica 2 horas após a administração.

Dia 1: Randomizado para receber COBENFY ou placebo (simulado); Completar sessão de tarefas de memória episódica
Dia 2: Recebe agente alternativo do dia 1; Completa sessão de tarefas de memória episódica

O participante não saberá se está a ser administrado Cobenfy KarXT, ou se recebe o placebo.
Os investigadores estarão cegos para isto até que o doente tenha completado ambas as sessões.
A randomização será gerada pela farmácia usando um pseudo-aleatorizador.

O enfermeiro assistente do participante administrará Cobenfy KarXT e/ou placebo 2 horas antes do teste.

Monitorização Fisiológica: Os doentes na monitorização da epilepsia são submetidos a monitorização de EKG e oxigénio pulsado, além de elétrodos de monitorização de crises epilépticas em todos os momentos, como parte dos cuidados de rotina, e isto não será interrompido durante o período do estudo.
Existe uma equipa de monitorização da epilepsia certificada disponível caso os efeitos colinérgicos aumentem as crises.
Um anestesiologista certificado com prática especializada em neuroanestesia estará imediatamente disponível dentro do hospital para responder a quaisquer outras preocupações.
Nos nossos experimentos anteriores usando modulação colinérgica (antagonismo), não ocorreram quaisquer eventos adversos.
Especificamente, não houve qualquer impacto na atividade de crises.
Embora não antecipemos um efeito do Cobenfy KarXT na atividade de crises, notamos que todos os doentes estão localizados no ambiente EMU com rácios de enfermagem de 2:1 e protocolos imediatamente disponíveis para intervenções se ocorrerem crises.

Visão Geral do Teste de Memória: As tarefas de memória episódica no nosso laboratório normalmente duram 30-75 minutos, desde que o doente não solicite uma pausa durante a tarefa.
Não há risco físico para os participantes proveniente das tarefas cognitivas.
Os participantes podem parar e retomar cada tarefa sempre que precisarem de uma pausa.
Os participantes deste protocolo precisariam de esperar pelo menos 24 horas/seis meias-vidas após a conclusão de uma das sessões de teste antes de completar a segunda, independentemente de ter ocorrido administração de placebo ou Cobenfy KarXT.
As tarefas cognitivas não causarão aos doentes qualquer risco médico ou cirúrgico adicional; pelo contrário, os doentes frequentemente relatam que os protocolos de teste semelhantes a jogos proporcionam alívio do tédio de aguardar crises.
Dentro de cada sessão, os doentes podem solicitar pausas para evitar a fadiga.
O teste também pode ser pausado ou interrompido por quaisquer necessidades relacionadas com cuidados de saúde.
A equipa de investigação atenderá ao conforto de todos os participantes, que podem descontinuar o teste a qualquer momento, sem repercussões.

Tarefas de Memória Episódica: Os doentes participarão em tarefas de memória verbal, como listas de palavras específicas a serem recordadas livremente ou em ordem serial.
tais listas são compostas por palavras ou imagens nomeáveis.
Um computador controla a apresentação do estímulo e regista a resposta dos participantes de palavras ou ordem de palavras.
Cada lista é seguida por uma breve tarefa de distração consistindo num problema simples de adição ou subtração antes da recordação.
Esta tarefa de distração no final da lista serve para reduzir a grande vantagem concedida aos itens do final da lista durante a recordação, ou efeito de recência.
Existem aproximadamente 10-12 palavras ou itens numa lista.
Os participantes têm então a oportunidade de colocar estas palavras na ordem em que as recordam.
As suas respostas são gravadas digitalmente pelo computador e armazenadas anonimamente para análise posterior.
Este paradigma não pode abordar especificamente questões relativas a diferenças na codificação versus recuperação, pelo que os doentes podem também receber outros tipos de tarefas de memória verbal, como paradigmas de reconhecimento de reconhecimento associativo, ou outras tarefas verbais que serão capazes de separar tais aspetos da memória episódica.

Recolha de dados iEEG: Os doentes incluídos no estudo são submetidos à aquisição de dados EEG para fins clínicos por clínicos, usando um sistema computadorizado de recolha de EEG.
Neste estudo, copiaremos estes dados, removemos qualquer informação confidencial e analisamos os traços brutos de EEG.
A sincronização do computador experimental com os sinais iEEG é realizada enviando um pulso opticamente isolado para uma entrada no sistema de gravação de EEG.
Esta sequência de pulsos permite que o registo iEEG se sincronize com o computador de teste, de forma padrão para este trabalho.