ACTIVATION NON CANONIQUE DE LA COAGULATION SANGUINE (NCA-BC)

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de mortalité et de morbidité dans le monde et la plupart d'entre elles sont caractérisées par une génération accrue de thrombine active (T) à partir du zymogène de prothrombine inactive (ProT), une réaction catalysée par le facteur Xa. Les MCV peuvent être idiopathiques, mais apparaissent également comme l'expression de complications thrombotiques survenant avec une incidence et une sévérité variables dans différentes maladies (apparemment sans rapport), telles que par exemple le diabète de type 2 (DT2), la maladie rénale chronique (MRC), la maladie inflammatoire de l'intestin (MII), le cancer, la polyarthrite rhumatoïde (PR), les maladies auto-immunes telles que le syndrome des antiphospholipides (SAPL), les maladies infectieuses bactériennes et virales, et les maladies liées à l'amyloïde telles que la maladie d'Alzheimer, l'amylose à chaîne légère d'IgG et l'amylose systémique sénile à transthyrétine humaine (hTTR). Globalement, les MCV dans leur ensemble affectent >32 % des personnes atteintes de DT2, étant la principale cause de mortalité parmi les patients DT2, avec un taux de mortalité d'environ 50 % [4]. De même, les patients atteints de MII, une maladie inflammatoire chronique et progressive du tractus gastro-intestinal, sont de plus en plus nombreux dans le monde et présentent un risque > 3 fois plus élevé de thromboembolie veineuse (TEV) et de thrombose du système veineux porte, comparé à la population générale, tandis que les études nécropsiques indiquent qu'environ 40 % des patients décédés avec une MII avaient une TEV [6]. Il est important de noter qu'environ 33 % des patients atteints de sepsis bactérien sévère à la fois par Gram+ et Gram- sont compliqués par une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), conduisant à une défaillance multiviscérale et au décès [10,11]. Très récemment, la flambée de la pandémie de COVID19 a mis en évidence de manière dramatique la relation positive existant entre les complications thrombotiques dans l'infection par le SARS-Cov-2 et le décès [13]. Malgré la réception d'une thromboprophylaxie anticoagulante, en fait, les patients gravement malades atteints de COVID19 présentent des taux de TEV et de thrombose artérielle de 15 % et 30 %, respectivement, et les autopsies ont révélé une incidence de thrombose veineuse profonde chez 58 % des patients COVID19 non survivants. Il est important de noter que l'incidence de la thrombogenèse est étroitement corrélée à la mortalité élevée observée dans les cas graves de COVID19, car 50 % des non-survivants présentaient un état pro-coagulant, alors que seulement 7 % des survivants étaient pro-coagulants [13]. Passant des maladies infectieuses aux maladies amyloïdes, l'ASS acquise, une pathologie amylogène caractérisée par le dépôt de dépôts de hTTR dans les cavités cardiaques des patients âgés, n'a été reconnue que récemment comme une cause courante, bien que sous-estimée, de cardiomyopathie et d'insuffisance cardiaque chez les personnes âgées, avec une prévalence totale estimée de 1 à 3 % chez les personnes âgées de plus de 75 ans.

Pour tous ces contextes pathologiques, les scores de risque thrombotique conventionnels, tels que le score de risque de Framingham [20], sous-estiment généralement le risque thrombotique [21] et, en effet, les facteurs de risque traditionnels pour les MCV (par exemple, l'âge, l'obésité, la fumée de cigarette, l'hypertension, la dyslipidémie, l'hormonothérapie) ont connu un succès limité. Probablement, cela est causé par la nature intrinsèquement complexe des mécanismes biochimiques conduisant à la génération de caillots pathologiques, et la connaissance incomplète des liens moléculaires reliant, par exemple, la coagulation à d'autres processus physiopathologiques clés tels que l'inflammation et l'immunité innée [11].

Ce projet vise à combiner différentes expertises complémentaires dans le but général d'identifier de nouveaux mécanismes pathogéniques pour les MCV et d'explorer la possibilité de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces.