BLOOD COAGULATION NON-KANONINEN AKTIVOINTI (NCA-BC)

Sydän- ja verisuonitaudit (CVD) ovat maailmanlaajuisesti tärkein kuolleisuuden ja sairastuvuuden aiheuttaja, ja suurin osa niistä on ominaista aktiivisen trombiinin (T) lisääntynyt muodostuminen inaktiivisesta protrombiini-entsyymistä (ProT), reaktio, jota katalysoi tekijä Xa. CVD voi olla idiopaattista, mutta se voi myös ilmetä tromboottisten komplikaatioiden ilmaisuna, joita esiintyy vaihtelevalla esiintyvyydellä ja vakavuudella eri (näennäisesti liittymättömissä) sairauksissa, kuten esimerkiksi tyypin 2 diabeteksessa (T2D), kroonisessa munuaissairaudessa (CKD), tulehduksellisessa suolistosairaudessa (IBD), syövässä, reumaattisessa niveltulehduksessa (RA), autoimmuunisairauksissa kuten antifosfolipidi-oireyhtymässä (APS), bakteeri- ja virustartuntasairauksissa sekä amyloidiin liittyvissä sairauksissa kuten Alzheimerin taudissa, IgG-kevytketjuamyloidoosissa ja ihmisen transityretiini (hTTR) -seniilissä systeemisessä amyloidoosissa. Maailmanlaajuisesti CVD vaikuttaa yli 32 %:iin T2D-potilaista, ollen tärkein kuolleisuuden aiheuttaja T2D-potilaiden keskuudessa, noin 50 %:n kuolleisuusasteella [4]. Vastaavasti IBD-potilailla, joka on krooninen ja etenevä tulehduksellinen suolistotauti, on maailmanlaajuisesti kasvava määrä ja yli 3-kertainen riski laskimotromboosiin (VTE) ja porttilaskimojärjestelmän tromboosiin verrattuna yleisväestöön, kun taas nekroskopiatutkimukset osoittavat, että noin 40 %:lla IBD:llä kuolleista potilaista oli VTE [6]. Tärkeää on, että noin 33 %:ssa vakavan bakteeriseen sepsis-potilaista, sekä Gram-positiivisilla että Gram-negatiivisilla, on komplikaationa dissinoitunut intravaskulaarinen hyytyminen (DIC), johten monielinvajauteen ja kuolemaan [10,11]. Hyvin äskettäin COVID19-pandemian puhkeaminen on dramaattisesti esille tuonut positiivisen suhteen, joka on olemassa tromboottisten komplikaatioiden ja kuoleman välillä SARS-Cov-2-tartunnassa [13]. Huolimatta antikoagulanttitromboprofylaksin saannista, kriittisesti sairailla COVID19-potilailla on VTE:n ja valtimotromboosin esiintyvyys 15 % ja 30 %, vastaavasti, ja ruumiinavaukset paljastivat syvän laskimotromboosin esiintyvyyden 58 %:ssa COVID19-potilaista, jotka eivät selvinneet. Tärkeää on, että trombugeneesin esiintyvyys on läheisesti korreloituna korkean kuolleisuuden kanssa, joka havaittiin vakavissa COVID19-tapauksissa, sillä 50 %:ssa ei-selviytyjistä oli prokoagulanttinen tila, kun taas vain 7 %:ssa selviytyjistä oli prokoagulanttinen [13]. Siirryttäessä tartuntataudeista amyloidisairauksiin, hankittu SSA, amyloidogeeninen patologia, jolle on ominaista hTTR-kertymien talletus vanhempien potilaiden sydänkammioissa, on vasta äskettäin tunnistettu yleiseksi, vaikkakin aliarvioiduksi, kardiomiopatian ja sydämen vajaatoiminnan aiheuttajaksi vanhemmilla aikuisilla, arvioidulla kokonaisesiintyvyydellä 1–3 % yli 75-vuotiailla vanhuksilla.

Kaikissa näissä patologisissa tilanteissa perinteiset tromboottisen riskin pisteytykset, kuten Framinghamin riskipistemäärä [20], yleensä aliarvioivat tromboottisen riskin [21] ja todellakin, perinteiset CVD:n riskitekijät (esim. ikä, lihavuus, tupakointi, hypertonia, dyslipidemia, hormonaalinen hoito) ovat saavuttaneet rajoitetun menestyksen. Todennäköisesti tämä johtuu patologisten hyytymien muodostumiseen johtavien biokemiallisten mekanismien luontaisesti monimutkaisesta luonteesta ja molekyylilinkkien, jotka yhdistävät esimerkiksi hyytymisen muihin keskeisiin fysiopatologisiin prosesseihin kuten tulehdukseen ja luontaisen immuniteettiin [11], puutteellisesta tiedosta.

Tämän hankkeen tavoitteena on yhdistää erilaisia ja täydentäviä asiantuntemuksia yleisenä tarkoituksena tunnistaa uusia patogeneettisiä mekanismeja CVD:lle ja tutkia mahdollisuutta kehittää uusia ja tehokkaampia hoitostrategioita.