IKKE-KANONISK AKTIVERING AF BLODSTØRKNING (NCA-BC)

Kardiovaskulære sygdomme (CVD) er den største årsag til dødelighed og morbiditet på verdensplan, og de fleste af dem er kendetegnet ved forøget dannelse af aktivt trombin (T) fra det inaktive protrombinzymogen (ProT), en reaktion katalyseret af faktor Xa. CVD kan være idiopatisk, men optræder også som udtryk for trombotiske komplikationer, der forekommer med varierende hyppighed og sværhedsgrad i forskellige (tilsyneladende ubeslægtede) sygdomme, såsom for eksempel type 2-diabetes (T2D), kronisk nyresygdom (CKD), inflammatorisk tarmsygdom (IBD), kræft, reumatoid arthritis (RA), autoimmunsygdomme såsom antifosfolipidsyndrom (APS), bakterielle og virale infektionssygdomme samt amyloidrelaterede sygdomme såsom Alzheimers sygdom, IgG letkæde-amyloidose og human transthyretin (hTTR) senil systemisk amyloidose. Globalt påvirker CVD i alt >32 % af mennesker med T2D og er den største årsag til dødelighed blandt T2D-patienter med en dødelighed på omkring 50 % [4]. Ligeledes er patienter med IBD, en kronisk og progressiv inflammatorisk sygdom i mave-tarmkanalen, stigende på verdensplan og har >3 gange højere risiko for venøs tromboemboli (VTE) og portal venøs systemtrombose sammenlignet med den generelle befolkning, mens obduktionsundersøgelser indikerer, at omkring 40 % af patienter, der døde med IBD, havde VTE [6]. Vigtigt er, at omkring 33 % af patienter med alvorlig bakteriel sepsis forårsaget af både Gram+ og Gram- kompliceres af dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), hvilket fører til multiplt organsvigt og død [10,11]. Meget for nylig har udbruddet af COVID19-pandemien dramatisk fremhævet den positive sammenhæng, der findes mellem trombotiske komplikationer i SARS-Cov-2-infektion og død [13]. På trods af modtagelse af antikoagulerende tromboprofilakse har kritisk syge patienter med COVID19 faktisk forekomster af VTE og arteriel trombose på henholdsvis 15 % og 30 %, og obduktioner afslørede en forekomst af dyb venetrombose hos 58 % af COVID19-patienter, der ikke overlevede. Vigtigt er, at forekomsten af trombogenese er tæt korreleret med den høje dødelighed observeret i alvorlige COVID19-tilfælde, da 50 % af dem, der ikke overlevede, præsenterede en prokoagulant tilstand, hvorimod kun 7 % af overlevende var prokoagulante [13]. Hvis vi går fra infektionssygdomme til amyloidsygdomme, er erhvervet SSA, en amyloidogen patologi kendetegnet ved aflejring af hTTR-aflejringer i hjertets kamre hos ældre patienter, først for nylig anerkendt som en almindelig, omend undervurderet, årsag til kardiomyopati og hjertesvigt hos ældre voksne med en anslået total prævalens på 1-3 % hos ældre mennesker >75 år.

For alle disse patologiske forhold undervurderer konventionelle trombotiske risikoscorer, såsom Framingham Risk Score [20], normalt trombotisk risiko [21], og faktisk har traditionelle risikofaktorer for CVD (f.eks. alder, overvægt, cigaretrøg, hypertension, dyslipidæmi, hormonbehandling) haft begrænset succes. Sandsynligvis skyldes dette den iboende komplekse natur af de biokemiske mekanismer, der fører til dannelsen af patologiske blodpropper, og den ufuldstændige viden om de molekylære forbindelser, der for eksempel forbinder koagulation med andre nøglefysiopatologiske processer såsom inflammation og medfødt immunitet [11].

Dette projekt har til formål at kombinere forskellig og komplementær ekspertise med det overordnede formål at identificere nye patogenetiske mekanismer for CVD og udforske muligheden for at udtænke nye og mere effektive terapeutiske strategier.