ICKEN KANONISK AKTIVERING AV BLODKOAGULATION (NCA-BC)

Kardiovaskulära sjukdomar (CVD) är den främsta dödsorsaken och orsaken till sjuklighet globalt, och de flesta av dem kännetecknas av förstärkt bildning av aktivt trombin (T) från det inaktiva proprotrombinzymogenet (ProT), en reaktion som katalyseras av faktor Xa. CVD kan vara idiopatisk, men kan också uppträda som ett uttryck för trombotiska komplikationer som förekommer med varierande incidens och svårighetsgrad i olika (till synes orelaterade) sjukdomar, såsom till exempel typ 2-diabetes (T2D), kronisk njursjukdom (CKD), inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), cancer, reumatoid artrit (RA), autoimmuna sjukdomar som antifosfolipidsyndromet (APS), bakteriella och virala infektionssjukdomar samt amyloidrelaterade sjukdomar som Alzheimers sjukdom, IgG lättkedjeamyloidos och senil systemisk amyloidos orsakad av humant transtyrein (hTTR). Globalt drabbas över 32% av personer med T2D av CVD totalt sett, vilket är den främsta dödsorsaken bland T2D-patienter, med en dödlighet på cirka 50% [4]. Likaså ökar patienter med IBD, en kronisk och progressiv inflammatorisk sjukdom i mag-tarmkanalen, globalt och har mer än 3 gånger högre risk för venös tromboembolism (VTE) och trombos i portvensystemet jämfört med allmänna befolkningen, medan obduktionsstudier indikerar att cirka 40% av patienter som avled med IBD hade VTE [6]. Viktigt är att cirka 33% av patienter med svår bakterieorsakad sepsis av både Gram-positiva och Gram-negativa bakterier kompliceras av disseminerad intravaskulär koagulopati (DIC), vilket leder till multipla organsvikt och död [10,11]. Mycket nyligen har utbrottet av COVID19-pandemin dramatiskt framhävt det positiva sambandet som finns mellan trombotiska komplikationer vid SARS-Cov-2-infektion och död [13]. Trots mottagande av antikoagulant tromprofylax har kritiskt sjuka patienter med COVID19 faktiskt frekvenser av VTE och artärtrombos på 15% respektive 30%, och obduktioner avslöjade en incidens av djup ventrombos hos 58% av COVID19-patienter som inte överlevde. Viktigt är att incidensen av trombogenes är nära korrelerad med den höga dödligheten som observerats i svåra COVID19-fall, eftersom 50% av de som inte överlevde uppvisade ett prokoagulant tillstånd, medan endast 7% av överlevarna var prokoagulanter [13]. Om man går från infektionssjukdomar till amyloidsjukdomar har förvärvad SSA, en amyloidogen patologi som kännetecknas av avlagringar av hTTR i hjärtats kammare hos äldre patienter, först nyligen erkänts som en vanlig, om än undervärderad, orsak till kardiomyopati och hjärtsvikt hos äldre vuxna, med en uppskattad total prevalens på 1–3% hos äldre personer över 75 år.

För alla dessa patologiska tillstånd underskattar konventionella trombotiska riskpoäng, såsom Framingham Risk Score [20], vanligtvis den trombotiska risken [21] och faktiskt har traditionella riskfaktorer för CVD (t.ex. ålder, fetma, cigarettrökning, hypertoni, dyslipidemi, hormonell terapi) haft begränsad framgång. Förmodligen beror detta på den inneboende komplexa naturen hos de biokemiska mekanismerna som leder till bildandet av patologiska proppar, och den ofullständiga kunskapen om de molekylära länkarna som förbinder, till exempel, koagulation med andra nyckelfysiopatologiska processer som inflammation och medfödd immunitet [11].

Detta projekt syftar till att kombinera olika och kompletterande expertiser med det generella syftet att identifiera nya patogena mekanismer för CVD och utforska möjligheten att utforma nya och mer effektiva terapeutiska strategier.