NIEKANONICZNA AKTYWACJA KRZEPNIĘCIA KRWI (NCA-BC)

Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD) są główną przyczyną śmiertelności i zachorowalności na całym świecie, a większość z nich charakteryzuje się zwiększoną generacją aktywnej trombiny (T) z nieaktywnego proenzymu protrombiny (ProT), reakcji katalizowanej przez czynnik Xa. CVD mogą być idiopatyczne, ale także pojawiają się jako wyraz powikłań zakrzepowych występujących ze zmienną częstością i ciężkością w różnych (pozornie niezwiązanych) chorobach, takich jak na przykład cukrzyca typu 2 (T2D), przewlekła choroba nerek (CKD), nieswoiste zapalenie jelit (IBD), nowotwory, reumatoidalne zapalenie stawów (RA), choroby autoimmunologiczne takie jak zespół antyfosfolipidowy (APS), bakteryjne i wirusowe choroby zakaźne oraz choroby związane z amyloidem, takie jak choroba Alzheimera, amyloidoza łańcuchów lekkich IgG i starcza układowa amyloidoza transtyretyny ludzkiej (hTTR). Globalnie, ogólne CVD dotyka >32% osób z T2D, będąc główną przyczyną śmiertelności wśród pacjentów z T2D, ze wskaźnikiem śmiertelności około 50% [4]. Podobnie, pacjenci z IBD, przewlekłą i postępującą chorobą zapalną przewodu pokarmowego, są coraz liczniejsi na całym świecie i mają > 3-krotnie wyższe ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) i zakrzepicy układu żyły wrotnej w porównaniu z ogólną populacją, podczas gdy badania nekroskopowe wskazują, że około 40% pacjentów, którzy zmarli z IBD, miało VTE [6]. Co ważne, około 33% pacjentów z ciężką sepsą bakteryjną wywołaną przez Gram+ i Gram- jest powikłanych rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC), prowadząc do niewydolności wielonarządowej i śmierci [10,11]. Bardzo niedawno wybuch pandemii COVID19 dramatycznie uwydatnił pozytywną zależność istniejącą między powikłaniami zakrzepowymi w zakażeniu SARS-Cov-2 a śmiercią [13]. Pomimo otrzymywania przeciwzakrzepowej tromboprofilaktyki, w rzeczywistości krytycznie chorzy pacjenci z COVID19 prezentują wskaźniki VTE i zakrzepicy tętniczej wynoszące odpowiednio 15% i 30%, a autopsje ujawniły częstość występowania zakrzepicy żył głębokich u 58% nieprzeżywających pacjentów COVID19. Co ważne, częstość występowania trombogenezy jest ściśle skorelowana z wysoką śmiertelnością obserwowaną w ciężkich przypadkach COVID19, ponieważ 50% nieprzeżywających prezentowało stan prokoagulacyjny, podczas gdy tylko 7% przeżywających było prokoagulacyjnych [13]. Przechodząc od chorób zakaźnych do amyloidowych, nabyta SSA, amyloidogenna patologia charakteryzująca się odkładaniem złogów hTTR w komorach serca starszych pacjentów, została dopiero niedawno uznana za powszechną, choć niedocenianą, przyczynę kardiomiopatii i niewydolności serca u starszych dorosłych, z szacowaną całkowitą częstością występowania 1-3% u osób starszych >75 roku życia.

Dla wszystkich tych stanów patologicznych, konwencjonalne wskaźniki ryzyka zakrzepowego, takie jak Framingham Risk Score [20], zwykle niedoszacowują ryzyko zakrzepowe [21] i rzeczywiście, tradycyjne czynniki ryzyka dla CVD (np. wiek, otyłość, palenie papierosów, nadciśnienie, dyslipidemia, terapia hormonalna) odniosły ograniczony sukces. Prawdopodobnie jest to spowodowane wewnętrznie złożoną naturą mechanizmów biochemicznych prowadzących do generowania patologicznych skrzepów oraz niepełną wiedzą na temat molekularnych powiązań łączących, na przykład, krzepnięcie z innymi kluczowymi procesami fizjopatologicznymi, takimi jak zapalenie i odporność wrodzona [11].

Ten Projekt ma na celu połączenie różnych i uzupełniających się kompetencji w ogólnym celu identyfikacji nowych mechanizmów patogenetycznych dla CVD i zbadania możliwości opracowania nowych i bardziej skutecznych strategii terapeutycznych.