NON CANONICAL ACTIVATION OF BOOD COAGULATION (NCA-BC)

A cardiovascularis betegségek (CVD) a világon a mortalitás és morbiditás fő oka, és ezek többségét a nem aktív protrombin zimogénből (ProT) történő aktív -trombin (T) fokozott termelése jellemzi, amely reakciót az Xa faktor katalizál. A CVD lehet idiopátiás, de olyan tromboticus szövődmények kifejeződéseként is megjelenhet, amelyek változó gyakorisággal és súlyossággal fordulnak elő különböző (látszólag nem kapcsolódó) betegségekben, például a 2-es típusú diabetesben (T2D), krónikus vesebetegségben (CKD), gyulladásos bélbetegségben (IBD), rákban, reumatoid artritiszben (RA), autoimmun betegségekben, mint az antifoszfolipid szindróma (APS), bakteriális és vírusos fertőző betegségekben, valamint amyloid-kapcsolatos betegségekben, mint az Alzheimer-kór, az IgG könnyűlánc-amyloidosis és az emberi transzteritin (hTTR) szenilis szisztémás amyloidosis. Világszerte a CVD összesen >32%-át érinti a T2D-ben szenvedőknek, és ez a fő halálok a T2D-betegek körében, körülbelül 50%-os mortalitási aránnyal [4]. Hasonlóképpen, az IBD-vel élő betegek, amely egy krónikus és progresszív gyulladásos betegség a gasztrointesztinális traktusban, világszerte növekszik, és >3-szor nagyobb a vénás thromboembolia (VTE) és a portális vénás rendszer thrombosis kockázata a lakosság átlagához képest, míg a boncolási tanulmányok azt mutatják, hogy az IBD-vel elhunyt betegek körülbelül 40%-ában volt VTE [6]. Fontos megjegyezni, hogy a súlyos bakteriális sepsisban szenvedő betegek körülbelül 33%-a, mind a Gram+, mind a Gram- baktériumok esetén, disszeminált intravasculáris coagulatio (DIC) szövődményekkel jár, amely több szervi elégtelenséghez és halálhoz vezet [10,11]. Nagyon közelmúltban a COVID19 járvány kitörése drámai módon előtérbe helyezte a tromboticus szövődmények és a halál közötti pozitív kapcsolatot a SARS-Cov-2 fertőzésben [13]. Annak ellenére, hogy antikoaguláns thromboprofilaxist kapnak, a kritikus állapotú COVID19-betegek valójában 15%, illetve 30%-os VTE és artériás thrombosis aránnyal rendelkeznek, és a boncolások 58%-os mélyvénás thrombosis incidenciát mutattak a nem túlélő COVID19-betegekben. Fontos, hogy a thrombogenesis incidenciája szorosan korrelál a súlyos COVID19-esetekben megfigyelt magas mortalitással, mivel a nem túlélők 50%-a pro-coaguláns állapotot mutatott, míg csak a túlélők 7%-a volt pro-coaguláns [13]. A fertőző betegségektől az amyloid betegségek felé haladva a szerzett SSA, egy amyloidogén patológia, amelyet hTTR lerakódások jellemeznek az idősebb betegek szívüregeiben, csak mostanában ismerték fel mint egy gyakori, bár alulértékelt okot a kardiomyopathia és szívelégtelenség számára idősebb felnőttekben, becsült összes prevalenciával 1-3% az 75 év feletti idősek körében.

Mindezekre a kóros állapotokra nézve a hagyományos tromboticus kockázati pontszámok, mint a Framingham kockázati pontszám [20], általában alábecsülik a tromboticus kockázatot [21], és valóban, a CVD hagyományos kockázati tényezői (pl. életkor, elhízás, cigarettafüst, hypertonia, dyslipidaemia, hormonális terapia) korlátozott sikerrel jártak. Valószínűleg ezt a kóros véralvadékok kialakulásához vezető biokémiai mechanizmusok eredendően komplex természete, valamint a molekuláris kapcsolatok hiányos ismerete okozza, amelyek például összekötik a coagulációt más kulcsfontosságú fiziopatológiai folyamatokkal, mint a gyulladás és a veleszületett immunitás [11].

Ez a projekt különböző és kiegészítő szakértelmet kíván kombinálni az általános céllal, hogy új pathogenetikus mechanizmusokat azonosítson a CVD-re, és feltárja az új és hatékonyabb terápiás stratégiák kidolgozásának lehetőségét.