IKKE-KANONISK AKTIVERING AV BLODKOAGULERING (NCA-BC)

Hjertesykdommer (CVD) er den viktigste årsaken til dødelighet og sykdom over hele verden, og de fleste av dem er preget av økt produksjon av aktivt -trombin (T) fra det inaktive protrombin-zymogenet (ProT), en reaksjon som katalyseres av faktor Xa. CVD kan være idiopatisk, men kan også oppstå som et uttrykk for trombotiske komplikasjoner som oppstår med varierende forekomst og alvorlighetsgrad i forskjellige (tilsynelatende ubeslektede) sykdommer, som for eksempel type 2-diabetes (T2D), kronisk nyresykdom (CKD), inflammatorisk tarmsykdom (IBD), kreft, revmatoid (RA) artritt, autoimmune sykdommer som antifosfolipidsyndrom (APS), bakterielle og virale infeksjonssykdommer, og amyloidrelaterte sykdommer som Alzheimers sykdom, IgG lyskjede-amyloidose og human transthyretin (hTTR) senil systemisk amyloidose. Globalt rammer samlet CVD >32 % av personer med T2D, og er den viktigste dødsårsaken blant T2D-pasienter, med en dødelighet på omtrent 50 % [4]. På samme måte øker antall pasienter med IBD, en kronisk og progressiv inflammatorisk sykdom i mage-tarmkanalen, over hele verden, og de har >3 ganger høyere risiko for venøs tromboembolisme (VTE) og portalvenesystemtrombose sammenlignet med generell befolkning, mens nekroskopistudier indikerer at omtrent 40 % av pasienter som døde med IBD hadde VTE [6]. Viktig er at omtrent 33 % av pasienter med alvorlig bakteriell sepsis fra både Gram+ og Gram- kompliseres av disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), noe som fører til multippel organ svikt og død [10,11]. Svært nylig har utbruddet av COVID19-pandemien dramatisk fremhevet den positive sammenhengen som eksisterer mellom trombotiske komplikasjoner i SARS-Cov-2-infeksjon og død [13]. Til tross for mottak av antikoagulant trombotisk profylakse, presenterer kritisk syke pasienter med COVID19 faktisk forekomster av VTE og arteriell trombose på henholdsvis 15 % og 30 %, og obduksjoner avdekket en forekomst av dyp venetrombose hos 58 % av ikke-overlevende COVID19-pasienter. Viktig er at forekomsten av trombogenese er nært korrelert med den høye dødeligheten som observeres i alvorlige COVID19-tilfeller, ettersom 50 % av ikke-overlevende presenterte en prokoagulant tilstand, mens bare 7 % av overlevende var prokoagulante [13]. Går vi fra infeksjonssykdommer til amyloid-sykdommer, har ervervet SSA, en amyloidogen patologi preget av avleiring av hTTR-avleiringer i hjertets kamre hos eldre pasienter, først nylig blitt anerkjent som en vanlig, om enn underverdsatt, årsak til kardiomyopati og hjertesvikt hos eldre voksne, med en estimert total prevalens på 1-3 % hos eldre >75 år.

For alle disse sykdomsbildene undervurderer konvensjonelle trombotiske risikoscorer, som Framingham Risk Score [20], vanligvis trombotisk risiko [21] og faktisk har tradisjonelle risikofaktorer for CVD (f.eks. alder, fedme, sigarettrøyk, hypertensjon, dyslipidemi, hormonell terapi) hatt begrenset suksess. Sannsynligvis skyldes dette den iboende komplekse naturen til de biokjemiske mekanismene som fører til dannelsen av patologiske klumper, og den ufullstendige kunnskapen om de molekylære koblingene som for eksempel binder koagulasjon til andre viktige fysiopatologiske prosesser som inflammasjon og medfødt immunitet [11].

Dette prosjektet har som mål å kombinere forskjellig og komplementær ekspertise med det generelle formålet å identifisere nye patogenetiske mekanismer for CVD og utforske muligheten for å utvikle nye og mer effektive terapeutiske strategier.