ATTIVAZIONE NON CANONICA DELLA COAGULAZIONE DEL SANGUE (NCA-BC)

Le malattie cardiovascolari (MCV) sono la principale causa di mortalità e morbilità a livello mondiale e la maggior parte di esse è caratterizzata da una maggiore generazione di trombina attiva (T) dallo zimogeno inattivo Protrombina (ProT), una reazione catalizzata dal fattore Xa. Le MCV possono essere idiopatiche, ma possono anche manifestarsi come espressione di complicanze trombotiche che si verificano con incidenza e gravità variabili in diverse malattie (apparentemente non correlate), come ad esempio il diabete di tipo 2 (DT2), la malattia renale cronica (MRC), la malattia infiammatoria intestinale (MII), il cancro, l'artrite reumatoide (AR), le malattie autoimmuni come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS), le malattie infettive batteriche e virali, e le malattie correlate all'amiloide come il morbo di Alzheimer, l'amiloidosi da catene leggere delle IgG e l'amiloidosi sistemica senile da transtiretina umana (hTTR). A livello globale, le MCV complessive colpiscono >32% delle persone con DT2, essendo la principale causa di mortalità tra i pazienti con DT2, con un tasso di mortalità di circa il 50% [4]. Allo stesso modo, i pazienti con MII, una malattia infiammatoria cronica e progressiva del tratto gastrointestinale, sono in aumento in tutto il mondo e hanno un rischio > 3 volte superiore di tromboembolismo venoso (TEV) e trombosi del sistema venoso portale, rispetto alla popolazione generale, mentre studi necroscopici indicano che circa il 40% dei pazienti deceduti con MII aveva TEV [6]. È importante sottolineare che circa il 33% dei pazienti con sepsi batterica grave da Gram+ e Gram- è complicato da coagulazione intravascolare disseminata (CID), che porta a insufficienza multipla d'organo e morte [10,11]. Molto recentemente, lo scoppio della pandemia di COVID19 ha messo drammaticamente in evidenza la relazione positiva esistente tra complicanze trombotiche nell'infezione da SARS-Cov-2 e morte [13]. Nonostante la ricezione di tromboprofilassi anticoagulante, infatti, i pazienti critici con COVID19 presentano tassi di TEV e trombosi arteriosa del 15% e 30%, rispettivamente, e le autopsie hanno rivelato un'incidenza di trombosi venosa profonda nel 58% dei pazienti COVID19 non sopravvissuti. È importante sottolineare che l'incidenza della trombogenesi è strettamente correlata all'elevata mortalità osservata nei casi gravi di COVID19, poiché il 50% dei non sopravvissuti presentava uno stato pro-coagulante, mentre solo il 7% dei sopravvissuti era pro-coagulante [13]. Passando dalle malattie infettive a quelle amiloidi, l'ASS acquisita, una patologia amiloidogenica caratterizzata dalla deposizione di depositi di hTTR nelle camere cardiache di pazienti anziani, è stata solo di recente riconosciuta come una causa comune, sebbene sottovalutata, di cardiomiopatia e insufficienza cardiaca negli anziani, con una prevalenza totale stimata dell'1-3% nelle persone anziane >75 anni di età.

Per tutti questi contesti patologici, i punteggi di rischio trombotico convenzionali, come il Framingham Risk Score [20], di solito sottostimano il rischio trombotico [21] e, infatti, i fattori di rischio tradizionali per le MCV (ad esempio, età, obesità, fumo di sigaretta, ipertensione, dislipidemia, terapia ormonale) hanno avuto un successo limitato. Probabilmente, ciò è causato dalla natura intrinsecamente complessa dei meccanismi biochimici che portano alla generazione di coaguli patologici e dalla conoscenza incompleta dei collegamenti molecolari che collegano, ad esempio, la coagulazione ad altri processi fisiopatologici chiave come l'infiammazione e l'immunità innata [11].

Questo Progetto mira a combinare diverse competenze complementari con lo scopo generale di identificare nuovi meccanismi patogenetici per le MCV ed esplorare la possibilità di elaborare strategie terapeutiche nuove e più efficaci.