ATIVAÇÃO NÃO CANÓNICA DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA (NCA-BC)

As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de mortalidade e morbilidade em todo o mundo e a maioria delas é caracterizada pela geração aumentada de trombina ativa (T) a partir do zimogénio inativo de Protrombina (ProT), uma reação catalisada pelo fator Xa. As DCV podem ser idiopáticas, mas também aparecem como a expressão de complicações trombóticas que ocorrem com incidência e gravidade variáveis em diferentes doenças (aparentemente não relacionadas), como por exemplo a Diabetes Tipo 2 (DT2), a Doença Renal Crónica (DRC), a Doença Inflamatória Intestinal (DII), o Cancro, a artrite reumatoide (AR), doenças autoimunes como a Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide (SAAF), doenças infeciosas bacterianas e virais, e doenças relacionadas com amiloide como a doença de Alzheimer, a amiloidose por cadeia leve de IgG e a Amiloidose Sistémica Senil por transtirretina humana (hTTR). Globalmente, as DCV no seu conjunto afetam >32% das pessoas com DT2, sendo a principal causa de mortalidade entre os doentes com DT2, com uma taxa de mortalidade de cerca de 50% [4]. Da mesma forma, os doentes com DII, uma doença inflamatória crónica e progressiva do trato gastrointestinal, estão a aumentar em todo o mundo e têm um risco > 3 vezes maior de tromboembolismo venoso (TEV) e trombose do sistema venoso portal, em comparação com a população em geral, enquanto estudos de necroscopia indicam que cerca de 40% dos doentes que morreram com DII tinham TEV [6]. Importante, cerca de 33% dos doentes com sépsis bacteriana grave por Gram+ e Gram- são complicados por Coagulação Intravascular Disseminada (CID), levando a falência múltipla de órgãos e morte [10,11]. Muito recentemente, o surto da pandemia de COVID19 colocou dramaticamente em evidência a relação positiva existente entre complicações trombóticas na infeção por SARS-Cov-2 e a morte [13]. Apesar de receberem tromboprofilaxia anticoagulante, de facto, os doentes críticos com COVID19 apresentam taxas de TEV e trombose arterial de 15% e 30%, respetivamente, e as autópsias revelaram uma incidência de trombose venosa profunda em 58% dos doentes com COVID19 não sobreviventes. Importante, a incidência de trombogénese está intimamente correlacionada com a alta mortalidade observada em casos graves de COVID19, uma vez que 50% dos não sobreviventes apresentaram um estado pró-coagulante, enquanto apenas 7% dos sobreviventes eram pró-coagulantes [13]. Passando das doenças infeciosas para as doenças amiloides, a ASS adquirida, uma patologia amiloidogénica caracterizada pela deposição de depósitos de hTTR nas câmaras cardíacas de doentes idosos, só recentemente foi reconhecida como uma causa comum, embora subestimada, de cardiomiopatia e insuficiência cardíaca em adultos idosos, com uma prevalência total estimada de 1-3% em idosos >75 anos de idade.

Para todos estes contextos patológicos, as pontuações de risco trombótico convencionais, como a Pontuação de Risco de Framingham [20], geralmente subestimam o risco trombótico [21] e, de facto, os fatores de risco tradicionais para DCV (por exemplo, idade, obesidade, fumo de cigarro, hipertensão, dislipidemia, terapia hormonal) tiveram sucesso limitado. Provavelmente, isto é causado pela natureza intrinsecamente complexa dos mecanismos bioquímicos que levam à geração de coágulos patológicos, e pelo conhecimento incompleto das ligações moleculares que unem, por exemplo, a coagulação a outros processos fisiopatológicos chave como a inflamação e a imunidade inata [11].

Este Projeto visa combinar diferentes e complementares especialidades com o propósito geral de identificar novos mecanismos patogénicos para as DCV e explorar a possibilidade de conceber novas e mais eficazes estratégias terapêuticas.