NON-CANONIEKE ACTIVATIE VAN BLOEDSTOLLING (NCA-BC)

Hart- en vaatziekten (HVZ) zijn wereldwijd de belangrijkste oorzaak van sterfte en morbiditeit, en de meeste worden gekenmerkt door een verhoogde vorming van actief trombine (T) uit het inactieve protrombinezymogeen (ProT), een reactie die wordt gekatalyseerd door factor Xa. HVZ kunnen idiopathisch zijn, maar komen ook tot uiting als de expressie van trombotische complicaties die met variabele incidentie en ernst optreden bij verschillende (schijnbaar niet-gerelateerde) ziekten, zoals bijvoorbeeld diabetes type 2 (T2D), chronische nierziekte (CKD), inflammatoire darmziekte (IBD), kanker, reumatoïde artritis (RA), auto-immuunziekten zoals het antifosfolipidensyndroom (APS), bacteriële en virale infectieziekten, en amyloïd-gerelateerde ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, IgG lichtketen-amyloïdose en seniele systemische amyloïdose door humaan transthyretine (hTTR). Wereldwijd treft HVZ in totaal >32% van de mensen met T2D, wat de belangrijkste oorzaak van sterfte is onder T2D-patiënten, met een sterftecijfer van ongeveer 50% [4]. Evenzo hebben patiënten met IBD, een chronische en progressieve inflammatoire ziekte van het maag-darmkanaal, wereldwijd een toenemende prevalentie en een >3 keer hoger risico op veneuze trombo-embolie (VTE) en trombose in het portale veneuze systeem vergeleken met de algemene bevolking, terwijl obductiestudies aangeven dat ongeveer 40% van de patiënten die stierven met IBD VTE hadden [6]. Belangrijk is dat ongeveer 33% van de patiënten met ernstige bacteriële sepsis door zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën gecompliceerd wordt door gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC), wat leidt tot meervoudig orgaanfalen en overlijden [10,11]. Zeer recentelijk heeft de uitbraak van de COVID19-pandemie de positieve relatie tussen trombotische complicaties bij SARS-Cov-2-infectie en overlijden dramatisch naar voren gebracht [13]. Ondanks het ontvangen van antistollingstromboprofylaxe hebben kritiek zieke COVID19-patiënten respectievelijk percentages van VTE en arteriële trombose van 15% en 30%, en autopsieën onthulden een incidentie van diepe veneuze trombose bij 58% van de niet-overlevende COVID19-patiënten. Belangrijk is dat de incidentie van trombogenese nauw gecorreleerd is met de hoge mortaliteit die wordt waargenomen bij ernstige COVID19-gevallen, aangezien 50% van de niet-overlevenden een pro-coagulante toestand vertoonde, terwijl slechts 7% van de overlevenden pro-coagulant was [13]. Van infectieziekten naar amyloïdziekten, verworven SSA, een amyloïdogene pathologie gekenmerkt door de afzetting van hTTR-afzettingen in de cardiale kamers van oudere patiënten, is pas recentelijk erkend als een veelvoorkomende, hoewel ondergewaardeerde, oorzaak van cardiomyopathie en hartfalen bij oudere volwassenen, met een geschatte totale prevalentie van 1-3% bij ouderen >75 jaar.

Voor al deze pathologische situaties onderschatten conventionele trombotische risicoscores, zoals de Framingham Risk Score [20], meestal het trombotische risico [21] en inderdaad hebben traditionele risicofactoren voor HVZ (bijv. leeftijd, obesitas, sigarettenrook, hypertensie, dyslipidemie, hormonale therapie) beperkt succes geboekt. Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt door de intrinsiek complexe aard van de biochemische mechanismen die leiden tot de vorming van pathologische stolsels, en de onvolledige kennis van de moleculaire verbanden die bijvoorbeeld stolling verbinden met andere belangrijke fysiopathologische processen zoals ontsteking en aangeboren immuniteit [11].

Dit project beoogt verschillende en complementaire expertise te combineren met het algemene doel om nieuwe pathogenetische mechanismen voor HVZ te identificeren en de mogelijkheid te onderzoeken om nieuwe en effectievere therapeutische strategieën te bedenken.