NICHT KANONISCHE AKTIVIERUNG DER BLUTGERINNUNG (NCA-BC)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind weltweit die Hauptursache für Mortalität und Morbidität, und die meisten von ihnen sind durch eine verstärkte Bildung von aktivem Thrombin (T) aus dem inaktiven Prothrombin-Zymogen (ProT) gekennzeichnet, eine Reaktion, die durch Faktor Xa katalysiert wird. CVD können idiopathisch sein, aber auch als Ausdruck thrombotischer Komplikationen auftreten, die mit variabler Inzidenz und Schwere bei verschiedenen (scheinbar unabhängigen) Erkrankungen vorkommen, wie beispielsweise Typ-2-Diabetes (T2D), chronische Nierenerkrankung (CKD), entzündliche Darmerkrankung (IBD), Krebs, rheumatoide Arthritis (RA), Autoimmunerkrankungen wie das Antiphospholipid-Syndrom (APS), bakterielle und virale Infektionskrankheiten sowie amyloidbedingte Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit, IgG-Leichtketten-Amyloidose und humane Transthyretin (hTTR) senile systemische Amyloidose. Weltweit betrifft CVD insgesamt >32 % der Menschen mit T2D und ist die Haupttodesursache bei T2D-Patienten mit einer Mortalitätsrate von etwa 50 % [4]. Ebenso nehmen Patienten mit IBD, einer chronischen und progressiven entzündlichen Erkrankung des Magen-Darm-Trakts, weltweit zu und haben ein > 3-fach höheres Risiko für venöse Thromboembolie (VTE) und Thrombose des portalen Venensystems im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, während Autopsiestudien zeigen, dass etwa 40 % der Patienten, die mit IBD starben, VTE hatten [6]. Wichtig ist, dass etwa 33 % der Patienten mit schwerer bakterieller Sepsis durch sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien durch disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) kompliziert werden, was zu multiplem Organversagen und Tod führt [10,11]. Sehr kürzlich hat der Ausbruch der COVID19-Pandemie dramatisch die positive Beziehung zwischen thrombotischen Komplikationen bei SARS-Cov-2-Infektion und Tod hervorgehoben [13]. Trotz der Gabe von antikoagulanter Thromboseprophylaxe weisen kritisch kranke Patienten mit COVID19 tatsächlich Raten von VTE und arterieller Thrombose von 15 % bzw. 30 % auf, und Autopsien zeigten eine Inzidenz von tiefer Venenthrombose bei 58 % der nicht überlebenden COVID19-Patienten. Wichtig ist, dass die Inzidenz der Thrombogenese eng mit der hohen Mortalität korreliert, die bei schweren COVID19-Fällen beobachtet wird, da 50 % der Nicht-Überlebenden einen prokoagulatorischen Zustand aufwiesen, während nur 7 % der Überlebenden prokoagulatorisch waren [13]. Von Infektions- zu Amyloid-Erkrankungen übergehend, wurde erworbene SSA, eine amyloidogene Pathologie, die durch die Ablagerung von hTTR-Ablagerungen in den Herzkammern älterer Patienten gekennzeichnet ist, erst kürzlich als häufige, wenn auch unterschätzte Ursache von Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz bei älteren Erwachsenen anerkannt, mit einer geschätzten Gesamtprävalenz von 1-3 % bei älteren Menschen >75 Jahren.

Für all diese pathologischen Situationen unterschätzen konventionelle thrombotische Risikoscores, wie der Framingham-Risiko-Score [20], normalerweise das thrombotische Risiko [21], und tatsächlich haben traditionelle Risikofaktoren für CVD (z.B. Alter, Fettleibigkeit, Zigarettenrauch, Bluthochdruck, Dyslipidämie, Hormontherapie) nur begrenzten Erfolg gehabt. Wahrscheinlich wird dies durch die inhärent komplexe Natur der biochemischen Mechanismen verursacht, die zur Bildung pathologischer Gerinnsel führen, und das unvollständige Wissen über die molekularen Verbindungen, die beispielsweise die Gerinnung mit anderen wichtigen physiopathologischen Prozessen wie Entzündung und angeborene Immunität verbinden [11].

Dieses Projekt zielt darauf ab, verschiedene und komplementäre Fachkenntnisse zu kombinieren, mit dem allgemeinen Zweck, neue pathogenetische Mechanismen für CVD zu identifizieren und die Möglichkeit zu untersuchen, neuartige und wirksamere therapeutische Strategien zu entwickeln.