Lutécium (177Lu) DGUL combiné au pembrolizumab dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Critères d'inclusion :

• Patients masculins âgés de 19 ans ou plus.
• Patients présentant un adénocarcinome de la prostate confirmé histopathologiquement ou cytologiquement, sans différenciation neuroendocrine ou à petites cellules, qui présentent une maladie métastatique documentée par des lésions osseuses/des lésions des tissus mous et ne sont pas éligibles à un traitement curatif.
• Patients dont les taux sériques de testostérone atteignent des niveaux de castration (< 50 ng/dL) lors de la visite de dépistage.
• Les patients doivent avoir présenté une progression de la maladie après un traitement pour le mCRPC avec une thérapie par inhibiteur de la signalisation des récepteurs aux androgènes de deuxième génération (par exemple, l'abiratérone ou l'énzalutamide).
• Le traitement par docétaxel est autorisé pour le cancer de la prostate localisé et au stade mHSPC si plus de 12 mois se sont écoulés depuis la dernière dose de docétaxel, à condition qu'aucun signe d'échec ou de progression de la maladie ne soit survenu pendant ou immédiatement après ce traitement.
• Les patients doivent recevoir une thérapie de privation hormonale limitée à l'utilisation d'agonistes ou d'antagonistes de la LHRH tout au long de l'étude. Pour les patients qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale, la castration médicale avec un agoniste ou un antagoniste de la LHRH doit avoir été initiée au moins 4 semaines avant la ligne de base et doit être maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• Patients présentant une maladie positive à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA), avec une valeur maximale standardisée de captation (SUVmax) d'au moins 20 sur un site de maladie et supérieure à 10 sur d'autres sites de maladie mesurant ≥ 10 mm dans le plus grand diamètre.
• Patients présentant un statut fonctionnel de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Patients ayant une espérance de vie d'au moins 6 mois.

• Patients présentant une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate, confirmée par les critères suivants :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL (sans administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 2 semaines précédant la ligne de base)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant la ligne de base)
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (sans transfusion dans les 4 semaines précédant la ligne de base)
  • Créatinine sérique ≤ 1,8 mg/dL ou clairance de la créatinine de Cockcroft-Gault (CrCl) > 40 ml/min
  • Transaminase aspartique (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques confirmées
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert)
  • Temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) ≤ 1,5 fois la LSN
• Les patients qui présentent des effets indésirables (EI) dus à des thérapies anticancéreuses antérieures doivent avoir récupéré jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de base. Les patients présentant des EI endocriniens traités de manière adéquate par un traitement hormonal substitutif ou les patients présentant une neuropathie ≤ Grade 2 sont éligibles.
• Patients qui acceptent volontairement de participer à l'essai clinique et signent le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années (les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome spinocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus).
• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique ou une immunothérapie pour le cancer de la prostate dans les 4 semaines précédant la ligne de base (6 semaines dans le cas des nitrosourées ou de la mitomycine).
• Tout traitement antérieur par chimiothérapie à base de taxanes pour le mCRPC.
• Patients ayant des antécédents de transplantation de cellules souches allogéniques (alloSCT) ou de transplantation d'organe solide.
• Patients ayant reçu une chimiothérapie à haute dose nécessitant un traitement par cellules souches hématopoïétiques, dans les 2 ans précédant la ligne de base.
• Patients ayant précédemment reçu un traitement ciblant le PSMA (par exemple, radiothérapie, immunothérapie ou conjugué anticorps-médicament) ou ceux traités avec des radiopharmaceutiques tels que le radium-223 dans les 6 mois précédant la ligne de base.
• Patients ayant précédemment reçu une radiothérapie (RT) au poumon > 30 Gy dans les 6 mois précédant la première dose.
• Exposition antérieure à tout anticorps anti-protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1), anti-ligand de mort programmée 1/2 (PD-L1/L2), ou anti-antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou tout autre agent ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les voies de point de contrôle immunitaire.
• Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement systémique chronique par stéroïdes (à une posologie dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les patients avec des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer si elles sont stables radiologiquement (c'est-à-dire sans signe de progression) pendant au moins 4 semaines, confirmées par une imagerie répétée lors du dépistage de l'étude. Ils doivent également être cliniquement stables et ne doivent pas avoir nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant de recevoir la première dose de l'intervention de l'étude.

• Patients avec les antécédents médicaux ou antécédents de chirurgie/interventions suivants :

  • Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) dans l'année précédant la ligne de base.
  • Infection à cytomégalovirus (CMV) ou virus d'Epstein-Barr (EBV) dans les 6 mois précédant la ligne de base.
  • Syndrome coronarien aigu (angor instable ou infarctus du myocarde) dans les 6 mois précédant la ligne de base.
  • Maladie cérébrovasculaire majeure, telle qu'un accident vasculaire cérébral, dans les 6 mois précédant la ligne de base.
  • Anesthésie générale ou chirurgie majeure nécessitant une assistance respiratoire dans les 4 semaines précédant la ligne de base (chirurgie thoracoscopique vidéo-assistée ou chirurgie ouverte-fermée (ONC) autorisée dans les 2 semaines).
  • Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique).
  • Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Patients présentant les conditions suivantes :

Insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA).

• Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique (PAS) > 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique (PAD) > 90 mm Hg).
• Anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives déterminées par l'investigateur (par exemple, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, anomalies cliniquement significatives de la paroi cardiaque, lésion myocardique ou intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec pour les hommes ou > 460 msec pour les femmes).
• Arythmie cardiaque non contrôlée.
• Test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou autres maladies infectieuses actives non contrôlées (par exemple, hépatite B/C).
• Syndrome myélodysplasique (SMD).

• Obstruction urinaire cliniquement significative ou hydronéphrose pouvant affecter la fonction rénale déterminée par l'investigateur.

  • Patients recevant des médicaments néphrotoxiques (par exemple, aminoglycosides).
  • Patients présentant une claustrophobie sévère non contrôlée par des anxiolytiques.
  • Patients présentant une hypersensibilité à l'un des composants des produits investigateurs (PI).
  • Patients ne souhaitant pas utiliser des méthodes contraceptives appropriées ou s'abstenir de rapports sexuels pendant l'essai clinique et pendant au moins 4 mois après l'arrêt des PI si le partenaire du patient est en âge de procréer, ou qui n'acceptent pas de s'abstenir de don de sperme pendant cette période.
  • Patients ayant reçu d'autres PI ou ayant subi des procédures impliquant des dispositifs médicaux investigatoires dans les 4 semaines précédant la ligne de base.
  • Toute autre condition jugée par l'investigateur comme rendant le patient inéligible à la participation à l'essai clinique.