Lutécio (177Lu) DGUL Combinado Com Pembrolizumab em Cancro da Próstata Metastático Resistentes à Castração

Critérios de Inclusão:

• Doentes do sexo masculino com 19 anos ou mais.
• Doentes com adenocarcinoma da próstata confirmado histopatológica ou citologicamente, sem diferenciação neuroendócrina ou de pequenas células, que tenham doença metastática documentada por lesões ósseas/lesões de tecidos moles e não sejam elegíveis para tratamento curativo.
• Doentes com níveis séricos de testosterona que atinjam níveis de castração (< 50 ng/dL) na visita de rastreio.
• Os doentes devem ter experienciado progressão da doença após tratamento para CPRCm com terapia inibidora da sinalização do recetor de androgénio de segunda geração (por exemplo, abiraterona ou enzalutamida).
• O tratamento com docetaxel é permitido para cancro da próstata localizado e no estadio mHSPC se tiver decorrido mais de 12 meses desde a última dose de docetaxel, desde que não tenham ocorrido sinais de falha ou progressão da doença durante ou imediatamente após tal tratamento.
• Os doentes devem estar a receber terapia de privação hormonal limitada ao uso de agonistas de LHRH ou antagonistas de LHRH durante todo o estudo. Para doentes que não tenham sido submetidos a orquiectomia bilateral, a castração médica com um agonista ou antagonista de LHRH deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes da linha de base e deve ser mantida durante toda a duração do estudo.
• Doentes com doença positiva para o antigénio de membrana específico da próstata (PSMA), com um valor máximo de uptake padronizado (SUVmax) de pelo menos 20 num local da doença e superior a 10 noutros locais da doença medindo ≥ 10mm no maior diâmetro.
• Doentes com estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Doentes com uma esperança de vida de pelo menos 6 meses.

• Doentes com função hematológica, renal e hepática adequada, confirmada pelos seguintes critérios:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/μL (sem administração de fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) dentro de 2 semanas antes da linha de base)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes da linha de base)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sem transfusão dentro de 4 semanas antes da linha de base)
  • Creatinina sérica ≤ 1,8 mg/dL ou depuração de creatinina de Cockcroft-Gault (CrCl) > 40 ml/min
  • Transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) e transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN), ou ≤ 5 vezes o LSN para doentes com metástase hepática confirmada
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes LSN (exceto em doentes com síndrome de Gilbert)
  • Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 vezes LSN
• Doentes que tenham EA devido a terapias anticancerígenas anteriores devem ter recuperado para ≤ Grau 1 ou linha de base. Doentes com EA relacionados com o sistema endócrino que estejam adequadamente tratados com terapia de substituição hormonal ou doentes que tenham neuropatia ≤ Grau 2 são elegíveis.
• Doentes que concordem voluntariamente em participar no ensaio clínico e assinem o formulário de consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

• Malignidade adicional conhecida que esteja em progressão ou tenha exigido tratamento ativo nos últimos 3 anos (Doentes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos).
• Doentes que tenham recebido quimioterapia, terapia biológica ou imunoterapia para cancro da próstata dentro de 4 semanas a partir da linha de base (6 semanas no caso de nitrosoureias ou mitomicina).
• Qualquer tratamento prévio com quimioterapia com taxanos para CPRCm.
• Doentes com historial de transplante alogénico de células estaminais (TACE), ou transplante de órgão sólido.
• Doentes que tenham recebido quimioterapia de alta dose exigindo tratamento com células estaminais hematopoiéticas, dentro de 2 anos a partir da linha de base.
• Doentes que tenham recebido previamente tratamento direcionado ao PSMA (por exemplo, radioterapia, imunoterapia ou conjugado anticorpo-fármaco) ou aqueles tratados com radiofármacos como o rácio-223 dentro de 6 meses a partir da linha de base.
• Doentes que tenham recebido previamente radioterapia (RT) ao pulmão > 30 Gy dentro de 6 meses da primeira dose.
• Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-proteína 1 de morte celular programada (PD-1), anti-ligando 1/2 de morte programada (PD-L1/L2), ou anti-antigénio 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), ou qualquer outro agente especificamente direcionado à coestimulação de células T ou vias de pontos de controlo imunitários.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou estar a receber terapia crónica com esteroides sistémicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Metástases conhecidas ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Doentes com metástases cerebrais previamente tratadas podem ser inscritos se estiverem radiologicamente estáveis (isto é, sem evidência de progressão) durante pelo menos 4 semanas, conforme confirmado por imagem repetida durante o rastreio do estudo. Devem também estar clinicamente estáveis e não ter exigido tratamento com esteroides durante pelo menos 4 semanas antes de receber a primeira dose da intervenção do estudo.

• Doentes com o seguinte historial médico ou historial de cirurgia/procedimentos:

  • Trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP) dentro de 1 ano a partir da linha de base.
  • Infeção por citomegalovírus (CMV) ou vírus de Epstein-Barr (EBV) dentro de 6 meses a partir da linha de base.
  • Síndrome coronária aguda (angina instável ou enfarte do miocárdio) dentro de 6 meses a partir da linha de base.
  • Doença cerebrovascular maior, como acidente vascular cerebral, dentro de 6 meses a partir da linha de base.
  • Anestesia geral ou cirurgia maior exigindo assistência respiratória dentro de 4 semanas a partir da linha de base (cirurgia toracoscópica videoassistida ou cirurgia aberta-e-fechada (ONC) permitida dentro de 2 semanas).
  • Doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistémico nos últimos 2 anos exceto terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos).
  • Historial de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infeciosa) que tenha exigido esteroides ou que tenha pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Doentes com as seguintes condições:

Insuficiência cardíaca de Classe III ou IV de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA).

• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg).
• Anormalidades cardiovasculares clinicamente significativas conforme determinado pelo investigador (por exemplo, Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, anormalidades clinicamente significativas da parede cardíaca, lesão miocárdica ou intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 msec para homens ou > 460 msec para mulheres).
• Arritmia cardíaca não controlada.
• Teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou outras doenças infeciosas ativas não controladas (por exemplo, Hepatite B/C).
• Síndrome mielodisplásica (SMD).

• Obstrução urinária ou hidronefrose clinicamente significativa que possa afetar a função renal conforme determinado pelo investigador.

  • Doentes a receber fármacos nefrotóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos).
  • Doentes com claustrofobia grave não controlada por ansiolíticos.
  • Doentes com hipersensibilidade a qualquer componente dos produtos em investigação (PI).
  • Doentes que não estejam dispostos a usar métodos contracetivos adequados ou a abster-se de relações sexuais durante o ensaio clínico e durante pelo menos 4 meses após a descontinuação dos PI se a parceira do doente for capaz de engravidar, ou que não concordem em abster-se de doação de esperma durante este período.
  • Doentes que tenham recebido outros PI ou sido submetidos a procedimentos envolvendo dispositivos médicos em investigação dentro de 4 semanas a partir da linha de base.
  • Quaisquer outras condições consideradas pelo investigador como tornando o doente inelegível para participação no ensaio clínico.