Lutetium (177Lu) DGUL v kombinaci s pembrolizumabem u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty

Kritéria zařazení:

• Pacienti mužského pohlaví ve věku 19 let a starší.
• Pacienti s histopatologicky nebo cytologicky potvrzeným adenokarcinomem prostaty bez neuroendokrinní nebo malobuněčné diferenciace, kteří mají metastatické onemocnění dokumentované kostními lézemi/měkkotkáňovými lézemi a nejsou vhodní pro kurativní léčbu.
• Pacienti s hladinami testosteronu v séru odpovídajícími kastračním hodnotám (< 50 ng/dL) při screeningové návštěvě.
• Pacienti musí mít zaznamenáno progresi onemocnění po léčbě mCRPC terapií inhibitory signalizace androgenních receptorů druhé generace (např. abirateron nebo enzalutamid).
• Léčba docetaxelem je povolena u lokalizovaného karcinomu prostaty a ve stadiu mHSPC, pokud od poslední dávky docetaxelu uplynulo více než 12 měsíců, za předpokladu, že během nebo bezprostředně po této léčbě nedošlo k známkám selhání nebo progrese onemocnění.
• Pacienti musí během celé studie podstupovat hormonální deprivační léčbu omezenou na použití agonistů LHRH nebo antagonistů LHRH. U pacientů, kteří nepodstoupili bilaterální orchidektomii, musí být lékařská kastrace agonistou nebo antagonistou LHRH zahájena alespoň 4 týdny před výchozím vyšetřením a musí být udržována po celou dobu trvání studie.
• Pacienti s onemocněním pozitivním na prostatický specifický membránový antigen (PSMA), s maximální standardizovanou hodnotou příjmu (SUVmax) alespoň 20 v místě onemocnění a větší než 10 v dalších ložiscích onemocnění o nejdelším průměru ≥ 10 mm.
• Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
• Pacienti s předpokládanou dobou přežití alespoň 6 měsíců.

• Pacienti s adekvátní hematologickou, renální a jaterní funkcí, potvrzené následujícími kritérii:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/μL (bez podání granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) do 2 týdnů před výchozím vyšetřením)
  • Počet trombocytů ≥ 100 000/μL (bez transfuze do 2 týdnů před výchozím vyšetřením)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (bez transfuze do 4 týdnů před výchozím vyšetřením)
  • Serumový kreatinin ≤ 1,8 mg/dL nebo clearance kreatininu dle Cockcroft-Gaultova vzorce (CrCl) > 40 ml/min
  • Aspartát transamináza (AST) a alanin transamináza (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN), nebo ≤ 5násobek ULN u pacientů s potvrzenými jaterními metastázami
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem)
  • Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek ULN
• Pacienti, kteří mají nežádoucí účinky (AE) z předchozí protinádorové léčby, se musí zotavit na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí hodnoty. Pacienti s endokrinními AE, kteří jsou adekvátně léčeni hormonální substituční terapií, nebo pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně jsou způsobilí.
• Pacienti, kteří dobrovolně souhlasí s účastí v klinické studii a podepíší informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Známé další malignity, které progresují nebo vyžadovaly aktivní léčbu v posledních 3 letech (Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní léčbu, nejsou vyloučeni).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, biologickou terapii nebo imunoterapii pro karcinom prostaty do 4 týdnů od výchozího vyšetření (6 týdnů v případě nitrosomočovin nebo mitomycinu).
• Jakákoli předchozí léčba taxanovými chemoterapiemi pro mCRPC.
• Pacienti s anamnézou alogenní transplantace kmenových buněk (alloSCT) nebo transplantace solidních orgánů.
• Pacienti, kteří podstoupili vysokodávkovanou chemoterapii vyžadující léčbu hematopoetickými kmenovými buňkami, do 2 let od výchozího vyšetření.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu cílenou na PSMA (např. radioterapie, imunoterapie nebo konjugát protilátka-lék) nebo kteří byli léčeni radiofarmaky jako je radium-223 do 6 měsíců od výchozího vyšetření.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili radioterapii (RT) plic > 30 Gy do 6 měsíců od první dávky.
• Předchozí expozice jakékoli protilátce proti proteinu programované buněčné smrti 1 (PD-1), proti ligandu programované smrti 1/2 (PD-L1/L2) nebo proti cytotoxickému T-lymfocytárnímu antigenu-4 (CTLA-4), nebo jakémukoli jinému činidlu specificky cílenému na T-buněčnou kostimulaci nebo imunitní checkpointové dráhy.
• Diagnóza imunodeficience nebo přijímání chronické systémové steroidní terapie (v dávce překračující 10 mg denně prednisonového ekvivalentu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami mohou být zařazeni, pokud jsou radiologicky stabilní (tj. bez známek progrese) po dobu alespoň 4 týdnů, potvrzeno opakovaným zobrazením během screeningu studie. Musí být také klinicky stabilní a nesmí vyžadovat léčbu steroidy alespoň 4 týdny před podáním první dávky studijní intervence.

• Pacienti s následující anamnézou nebo anamnézou chirurgických výkonů/zákroků:

  • Hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) do 1 roku od výchozího vyšetření.
  • Infekce cytomegalovirem (CMV) nebo Epstein-Barrovým virem (EBV) do 6 měsíců od výchozího vyšetření.
  • Akutní koronární syndrom (nestabilní angina nebo infarkt myokardu) do 6 měsíců od výchozího vyšetření.
  • Závažné cerebrovaskulární onemocnění, jako je cévní mozková příhoda, do 6 měsíců od výchozího vyšetření.
  • Celková anestezie nebo velký chirurgický výkon vyžadující respirační podporu do 4 týdnů od výchozího vyšetření (videoasistovaná torakoskopická chirurgie nebo otevřená a uzavřená (ONC) chirurgie povolena do 2 týdnů).
  • Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech, s výjimkou substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy).
  • Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
• Pacienti s následujícími stavy:

Srdeční selhání III. nebo IV. třídy podle klasifikace New York Heart Association (NYHA).

• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak (SBP) > 160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mm Hg).
• Klinicky významné kardiovaskulární abnormality podle posouzení vyšetřovatele (např. ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%, klinicky významné abnormality srdeční stěny, poškození myokardu nebo QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 msec u mužů nebo > 460 msec u žen).
• Nekontrolovaná srdeční arytmie.
• Známý pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo jiná nekontrolovaná aktivní infekční onemocnění (např. hepatitida B/C).
• Myelodysplastický syndrom (MDS).

• Klinicky významná obstrukce močových cest nebo hydronefróza, která by mohla ovlivnit renální funkci podle posouzení vyšetřovatele.

  • Pacienti užívající nefrotoxické léky (např. aminoglykosidy).
  • Pacienti se závažnou klaustrofobií nekontrolovanou anxiolytiky.
  • Pacienti s přecitlivělostí na jakékoli složky zkoumaného přípravku (IP).
  • Pacienti neochotní používat vhodné antikoncepční metody nebo zdržet se pohlavního styku během klinické studie a po dobu alespoň 4 měsíců po ukončení podávání IP, pokud je partnerka pacienta schopna otěhotnět, nebo kteří nesouhlasí s tím, že se během tohoto období zdrží darování spermatu.
  • Pacienti, kteří obdrželi jiné IP nebo podstoupili výkony zahrnující zkoušená lékařská zařízení do 4 týdnů od výchozího vyšetření.
  • Jakékoli další stavy, které vyšetřovatel považuje za důvod nezpůsobilosti pacienta pro účast v klinické studii.