Lutecio (177Lu) DGUL combinado con pembrolizumab en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos de 19 años o más.
• Pacientes con adenocarcinoma de próstata confirmado histopatológica o citológicamente, sin diferenciación neuroendocrina o de células pequeñas, que tengan enfermedad metastásica documentada por lesiones óseas/lesiones de tejidos blandos y no sean elegibles para tratamiento curativo.
• Pacientes con niveles séricos de testosterona que alcancen niveles de castración (< 50 ng/dL) en la visita de cribado.
• Los pacientes deben haber experimentado progresión de la enfermedad tras el tratamiento para mCRPC con un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos de segunda generación (por ejemplo, abiraterona o enzalutamida).
• Se permite el tratamiento con docetaxel para el cáncer de próstata localizado y en la etapa mHSPC si han transcurrido más de 12 meses desde la última dosis de docetaxel, siempre que no hayan ocurrido signos de fracaso o progresión de la enfermedad durante o inmediatamente después de dicho tratamiento.
• Los pacientes deben estar recibiendo terapia de privación hormonal limitada al uso de agonistas de LHRH o antagonistas de LHRH durante todo el estudio. Para los pacientes que no se han sometido a orquiectomía bilateral, la castración médica con un agonista o antagonista de LHRH debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes del basal y debe mantenerse durante toda la duración del estudio.
• Pacientes con enfermedad positiva para antígeno de membrana específico de próstata (PSMA), con un valor máximo de captación estandarizada (SUVmax) de al menos 20 en un sitio de enfermedad y mayor de 10 en otros sitios de enfermedad que midan ≥ 10 mm en el diámetro más largo.
• Pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.
• Pacientes con una esperanza de vida de al menos 6 meses.

• Pacientes con función hematológica, renal y hepática adecuada, confirmada por los siguientes criterios:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/μL (sin administración de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de las 2 semanas previas al basal)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al basal)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión dentro de las 4 semanas previas al basal)
  • Creatinina sérica ≤ 1,8 mg/dL o fórmula de aclaramiento de creatinina de Cockcroft-Gault (CrCl) > 40 ml/min
  • Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN), o ≤ 5 veces el ULN para pacientes con metástasis hepática confirmada
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces ULN (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert)
  • Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1,5 veces ULN
• Los pacientes que tengan EA debido a terapias anticancerosas previas deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 o basal. Los pacientes con EA relacionados con el sistema endocrino que estén adecuadamente tratados con reemplazo hormonal o pacientes que tengan neuropatía ≤ Grado 2 son elegibles.
• Pacientes que voluntariamente acepten participar en el ensayo clínico y firmen el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Malignidad adicional conocida que esté progresando o haya requerido tratamiento activo dentro de los últimos 3 años (No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ, excluyendo carcinoma in situ de vejiga, que hayan recibido terapia potencialmente curativa).
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia biológica o inmunoterapia para cáncer de próstata dentro de las 4 semanas desde el basal (6 semanas en el caso de nitrosoureas o mitomicina).
• Cualquier tratamiento previo con quimioterapia de taxano para mCRPC.
• Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre (alloSCT) o trasplante de órgano sólido.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia de alta dosis que requiera tratamiento con células madre hematopoyéticas, dentro de los 2 años desde el basal.
• Pacientes que hayan recibido previamente tratamiento dirigido a PSMA (por ejemplo, radioterapia, inmunoterapia o conjugado anticuerpo-fármaco) o aquellos tratados con radiofármacos como radio-223 dentro de los 6 meses desde el basal.
• Pacientes que hayan recibido previamente radioterapia (RT) al pulmón > 30 Gy dentro de los 6 meses de la primera dosis.
• Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), anti-ligando de muerte programada 1/2 (PD-L1/L2), o anti-antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro agente dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitario.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o que esté recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que excedan 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Metástasis conocidas activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden inscribirse si son radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión) durante al menos 4 semanas, confirmado por imágenes repetidas durante el cribado del estudio. También deben estar clínicamente estables y no haber requerido tratamiento con esteroides durante al menos 4 semanas antes de recibir la primera dosis de la intervención del estudio.

• Pacientes con la siguiente historia médica o historia de cirugía/procedimientos:

  • Trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) dentro de 1 año desde el basal.
  • Infección por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr (EBV) dentro de los 6 meses desde el basal.
  • Síndrome coronario agudo (angina inestable o infarto de miocardio) dentro de los 6 meses desde el basal.
  • Enfermedad cerebrovascular mayor, como accidente cerebrovascular, dentro de los 6 meses desde el basal.
  • Anestesia general o cirugía mayor que requiera asistencia respiratoria dentro de las 4 semanas desde el basal (se permite cirugía toracoscópica asistida por video o cirugía abrir-y-cerrar (ONC) dentro de 2 semanas).
  • Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años excepto terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos).
  • Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Pacientes con las siguientes condiciones:

Insuficiencia cardíaca de Clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).

• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica (PAS) > 160 mm Hg o presión arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg).
• Anomalías cardiovasculares clínicamente significativas según lo determinado por el investigador (por ejemplo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, anomalías clínicamente significativas de la pared cardíaca, lesión miocárdica o intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg para hombres o > 460 mseg para mujeres).
• Arritmia cardíaca no controlada.
• Prueba positiva conocida de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) u otras enfermedades infecciosas activas no controladas (por ejemplo, Hepatitis B/C).
• Síndrome mielodisplásico (SMD).

• Obstrucción urinaria clínicamente significativa o hidronefrosis que pueda afectar la función renal según lo determinado por el investigador.

  • Pacientes que reciben fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos).
  • Pacientes con claustrofobia severa no controlada por ansiolíticos.
  • Pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de los productos de investigación (PI).
  • Pacientes no dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos apropiados o abstenerse de relaciones sexuales durante el ensayo clínico y durante al menos 4 meses después de la discontinuación de los PI si la pareja del paciente es capaz de procrear, o que no acepten abstenerse de donar esperma durante este período.
  • Pacientes que hayan recibido otros PI o se hayan sometido a procedimientos que involucren dispositivos médicos de investigación dentro de las 4 semanas desde el basal.
  • Cualquier otra condición considerada por el investigador que haga al paciente no elegible para la participación en el ensayo clínico.