Tocilizumab dans la maladie chronique inflammatoire à CPPD (TociCCAre)
Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique comparant le tocilizumab au placebo dans la polyarthrite inflammatoire chronique liée à la maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium réfractaire aux traitements standards
L'objectif de cet essai clinique est de déterminer l'efficacité du tocilizumab (un inhibiteur de l'IL-6) dans les formes chroniques inflammatoires réfractaires au traitement de la CPPD.
Les principales questions que cet essai vise à répondre sont :
- Le tocilizumab peut-il améliorer les douleurs articulaires chez les patients atteints de maladie chronique inflammatoire de la CPPD ?
- Le tocilizumab améliore-t-il la qualité de vie des patients atteints de maladie chronique inflammatoire de la CPPD ?
Les participants recevront une perfusion mensuelle de tocilizumab ou de placebo pendant trois mois.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La maladie des dépôts de pyrophosphate de calcium (CPPD) affecte 4 à 7 % de la population adulte. Les cristaux de CPP sont responsables de poussées inflammatoires affectant une ou plusieurs articulations. L'inflammation déclenchée par les cristaux de CPP ressemble à celle associée aux cristaux d'urate de sodium dans la goutte et dépend de cytokines inflammatoires telles que les interleukines (IL-) 1β et -6. Les traitements habituels sont ceux utilisés dans les poussées de goutte (colchicine, AINS, corticostéroïdes, inhibiteurs de l'IL-1β), et contrôlent le plus souvent l'atteinte monoarticulaire. La forme polyarticulaire inflammatoire chronique, en revanche, est plus difficile à traiter, provoquant des douleurs et une incapacité importantes, ainsi qu'une destruction articulaire. Dans les formes réfractaires, ou en cas d'intolérance aux traitements standard, des thérapies alternatives sont nécessaires. Dans ce contexte, nous avons traité 11 patients atteints de CPPD inflammatoire chronique réfractaire avec le tocilizumab (TCZ), un anticorps monoclonal anti-récepteur de l'IL-6 (IL-6R). Après 3 perfusions mensuelles, l'amélioration a été estimée à plus de 75 % (PMID 2213498). Notre hypothèse est que l'inhibition de l'IL-6 est une option thérapeutique efficace dans la CPPD inflammatoire chronique réfractaire aux thérapies conventionnelles.
Objectif principal et critère d'évaluation principal :
- Démontrer l'efficacité de l'inhibition de l'IL-6 dans les formes inflammatoires chroniques de la maladie CPPD réfractaires au traitement.
- Notre critère d'évaluation sera le changement de l'EVA de la douleur globale entre l'initiation et M4, c'est-à-dire un mois après la 3e perfusion. L'EVA sera évaluée après 24 heures sans analgésiques.
Objectifs secondaires et critères d'évaluation secondaires :
- Efficacité : DAS44, nombre d'articulations gonflées, douloureuses, EVA de l'activité globale de la maladie, EVA de la fatigue ; effet global sur la douleur : aire sous la courbe de l'EVA (AUC) ; proportion de patients répondant de M2 à M6 (amélioration ≥ 50 % de l'EVA de la douleur initiale) et réponse complète (amélioration ≥ 80 % de l'EVA de la douleur initiale) ; taux de rechute ; amélioration de la qualité de vie (questionnaires SF-36, HAQ, EQ-5D-3L)
- Tolérance : réactions à la perfusion, infections, neutropénie, cytolyse hépatique, profil lipidique
Il s'agit d'une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée, en double aveugle, de supériorité, incluant 2 groupes parallèles avec une répartition 1:1. Cet essai concernera des adultes souffrant de la forme polyarticulaire inflammatoire chronique de la maladie CPPD.
Cette étude impliquera 80 participants recrutés dans 12 centres en France.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Augustin Latourte, Associate Professor
- Numéro de téléphone: +33 1 49 95 62 90
- E-mail: augustin.latourte@aphp.fr
Lieux d'étude
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Dijon, France, 21000
- CHU de Dijon
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Contact:
- RAMON André, Dr
- Numéro de téléphone: 0380293745
- E-mail: andre.ramon@chu-dijon.fr
-
Nantes, France, 44000
- CHU de Nantes
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Contact:
- LE GOFF Benoit, Dr
- Numéro de téléphone: 0240083333
- E-mail: benoit.legoff@chu-nantes.fr
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Paris, France, 75020
- Hôpital Tenon
-
Contact:
- LETAVERNIER Emmanuel, Pr
- Numéro de téléphone: 0156016773
- E-mail: emmanuel.letavernier@aphp.fr
-
Paris, France, 75018
- Hopital Bichat Claude-Bernard
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Contact:
- OTTAVIANI Sébastien
- Numéro de téléphone: 0140258739
- E-mail: sebastien.ottaviani@aphp.fr
-
Paris, France, 75020
- Hôpital de la Croix Saint-Simon
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Contact:
- CHAZERAIN Pascal, Dr
- Numéro de téléphone: 0144641782
- E-mail: PChazerain@hopital-dcss.org
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Paris, France, 93370
- Groupe Hospitalier Intercommunal Le Raincy-Montfermeil
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Contact:
- DELLAL Azzedine, Dr
- Numéro de téléphone: 0141708766
- E-mail: azeddine.dellal@ght-gpne.fr
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Paris, France, 94270
- Hôpital Le Kremlin Bicêtre
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Rennes, France, 35200
- CHU de Rennes
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Contact:
- CHOTARD Emilie, Dr
- Numéro de téléphone: 0299267140
- E-mail: Emilie.CHOTARD@chu-rennes.fr
-
Saint-Etienne, France, 42100
- CHU de Saint-Etienne
-
Contact:
- MAROTTE Hubert, Pr
- Numéro de téléphone: 0477127643
- E-mail: hubert.marotte@chu-st-etienne.fr
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Lille
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Lomme, Lille, France, 59462
- Groupe Hospitalier de l'Institut Catholique de Lille
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Contact:
- PASCART Tristan, Dr
- Numéro de téléphone: 0320225059
- E-mail: pascart.tristan@ghicl.net
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Paris
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Corbeil-Essonnes, Paris, France, 91100
- Centre Hospitalier Sud-Francilien
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Contact:
- HILLIQUIN Pascal, Dr
- Numéro de téléphone: 0161693128
- E-mail: pascal.hilliquin@chsf.fr
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Paris Paris
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Paris, Paris Paris, France, 75010
- Lariboisière Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Adultes > 18 ans
- Diagnostic de CPPD selon les critères de classification ACR/EULAR 2023
- Douleur inflammatoire persistante (> 3 mois) ou ≥ 2 arthrites/mois
- Nombre d'articulations douloureuses (NAD) > 3
- Échelle visuelle analogique de la douleur globale (0-100) > 40 mm
- Échec, intolérance ou impossibilité d'utilisation répétée des traitements habituels : colchicine, AINS, corticostéroïdes et anakinra
- Utilisation d'une méthode contraceptive efficace chez les femmes en âge de procréer jusqu'à 3 mois après la fin de l'étude.
- Consentement éclairé
Critères d'exclusion :
- Présence d'anticorps anti-CPP > 50 UI/ml
- Infections récurrentes ou chroniques
- Antécédents d'infection sévère (= nécessitant une hospitalisation)
- Infection active
- Vaccination avec un vaccin vivant ou atténué dans les 4 semaines précédant l'inclusion
- Antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite Tuberculose latente non traitée
- Antécédents d'hépatite virale B ou C
- Symptômes évocateurs d'une maladie démyélinisante du système nerveux central
- Antécédents de cancer, cancer actif ou suspicion de cancer
- Neutropénie < 2000 éléments/mm3, thrombocytopénie < 100 000/mm3
- Transaminases élevées > 3 x LSN
- Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients ;
- Déficit immunitaire sévère connu
- Patients ne répondant pas aux critères de classification
- Traitement concomitant par thérapies biologiques ou ciblées, ou traitement immunosuppresseur (y compris méthotrexate, léflunomide, azathioprine), corticostéroïdes systémiques, anakinra, inhibiteurs de l'IL-6 en injection sous-cutanée, agents anti-TNF et JAK. Si ces traitements sont utilisés avant l'inclusion, une période de sevrage correspondant à au moins cinq fois leur demi-vie terminale moyenne respective doit être respectée.
- Inhibiteurs.
- Traitement antérieur par tocilizumab
- Traitement concomitant par méthylprednisolone, dexaméthasone, atorvastatine, inhibiteurs des canaux calciques, théophylline, warfarine, phenprocoumone, phénytoïne, ciclosporine ou benzodiazépines
- Dyslipidémie, hypertension ou maladie cardiovasculaire mal contrôlée
- Chirurgie programmée
- Difficulté à comprendre le français, analphabétisme
- Femmes enceintes, femmes en travail ou mères allaitantes
- Personnes privées de liberté, adultes sous protection légale ou incapables d'exprimer leur consentement
- Personnes non affiliées à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d'un tel régime
- Participation à une autre étude interventionnelle
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
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Placebo salin, perfusion IV / mois pendant 3 mois
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Expérimental: Tocilizumab
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Tocilizumab, 8 mg/kg/mois, perfusion IV pendant 3 mois Tocilizumab, un anticorps monoclonal anti-IL-6R, a été approuvé en janvier 2009 pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Ses indications ont depuis été étendues, notamment pour le traitement de l'artérite à cellules géantes, de l'arthrite chronique juvénile et du syndrome de libération des cytokines sévère induit par la thérapie par cellules CAR-T. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement de la douleur globale sur l'échelle visuelle analogique
Délai: 6 mois
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La douleur globale sera évaluée, après 24 heures d'arrêt des analgésiques, à l'aide d'une échelle visuelle analogique (EVA) allant de 0 (aucune douleur) à 100 mm (pire douleur jamais ressentie), à l'inclusion, avant chaque perfusion aux mois M1, M2, M3, puis à M4 (critère de jugement principal) et M6.
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement du nombre d'articulations gonflées et douloureuses
Délai: 6 mois
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Score d'activité de la maladie (DAS44), nombre d'articulations gonflées et douloureuses, évaluation par le patient de l'activité globale de la maladie par une échelle visuelle analogique (EVA) allant de 0 (aucune activité) à 100 mm (activité maximale).
Ces critères d'évaluation seront évalués à l'inclusion, avant chaque perfusion aux mois M1, M2, M3, puis à M4 (critère d'évaluation principal) et M6
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6 mois
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Effet global sur la douleur
Délai: 6 mois
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Aire sous la courbe (ASC) de l'échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur globale allant de 0 (aucune douleur) à 100 mm (pire douleur jamais ressentie) sur la base des évaluations au départ, avant chaque perfusion aux mois M1, M2, M3 et à M4 et M6 (fin de l'étude).
L'EVA de la douleur globale sera recueillie après une période de sevrage de 24 heures des analgésiques.
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6 mois
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Réponse au traitement / rechute
Délai: 6 mois
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La réponse au traitement sera définie comme une amélioration ≥ 50 % de l'échelle visuelle analogique (EVA) de la douleur initiale allant de 0 (aucune douleur) à 100 mm (pire douleur jamais ressentie). La réponse complète sera définie comme une amélioration ≥ 80 % de l'EVA de la douleur initiale. Ce critère d'évaluation sera évalué de M2 à M6. La rechute sera évaluée chez les répondeurs à 6 mois, et le délai entre la réponse et la rechute sera déterminé. |
6 mois
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Poussées (VS)
Délai: 6 mois
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Mesures de résultat - Biomarqueurs de l'inflammation Taux de sédimentation des érythrocytes (ESR) Unité : millimètres (mm) Fréquence : mesuré à chaque visite Aucune agrégation de cette mesure n'est prévue pour produire une valeur composite. Si une agrégation est envisagée (par exemple, pour générer un score d'inflammation global), une méthode statistique validée sera spécifiée. |
6 mois
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Poussées (CRP)
Délai: 6 mois
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Mesures de résultat - Marqueurs inflammatoires Protéine C-réactive (CRP) Unité : milligrammes par litre (mg/L) Fréquence : mesurée à chaque visite Aucune agrégation de cette mesure n'est prévue pour produire une valeur composite. Si une agrégation est envisagée (par exemple, pour générer un score d'inflammation global), une méthode statistique validée sera spécifiée. |
6 mois
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Poussées (IL-6)
Délai: 6 mois
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Mesures de résultat - Marqueurs inflammatoires Interleukine-6 (IL-6) Unité : picogrammes par millilitre (pg/mL) Fréquence : mesurée à chaque visite Aucune agrégation de cette mesure n'est prévue pour produire une valeur composite. Si une agrégation est envisagée (par exemple, pour générer un score d'inflammation global), une méthode statistique validée sera spécifiée. |
6 mois
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Questionnaires sur la qualité de vie (SF-36)
Délai: 6 mois
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Titre complet : Formulaire court d'enquête sur la santé (SF-36) Échelle : 0 à 100 par sous-échelle Interprétation : Des scores plus élevés indiquent un meilleur état de santé ou une meilleure qualité de vie Points temporels : Valeur de base, avant chaque perfusion, et aux mois 4 et 6 (M4 et M6) Unité : Score Ce questionnaire sera analysé et rapporté comme une mesure de résultat distincte, conformément à son système de notation spécifique. |
6 mois
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Questionnaires sur la qualité de vie (HAQ)
Délai: 6 mois
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Titre complet : Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) Échelle : De 0 à 3 Interprétation : Des scores plus élevés indiquent une capacité fonctionnelle plus altérée (c'est-à-dire, un plus grand handicap) Moments d'évaluation : Valeur initiale, avant chaque perfusion, et aux mois 4 et 6 (M4 et M6) Unité : Score Ce questionnaire sera analysé et rapporté comme une mesure de résultat distincte, conformément à son système de notation spécifique. |
6 mois
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Questionnaires de qualité de vie (EQ-5D-3L)
Délai: 6 mois
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Titre complet : Échelle EuroQol à cinq dimensions et trois niveaux (EQ-5D-3L) Plage de l'échelle : 0 à 100 Interprétation : Des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie liée à la santé Points temporels : Baseline, avant chaque perfusion, et aux mois 4 et 6 (M4 et M6) Unité : Valeur d'indice Ce questionnaire sera analysé et rapporté comme une mesure de résultat distincte, conformément à son système de notation spécifique. |
6 mois
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Sécurité des patients - Nombre de participants avec des événements indésirables
Délai: 6 mois
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Mesure de résultat - Nombre de participants avec des événements indésirables Description : Nombre de participants présentant l'un des événements liés à la sécurité suivants à chaque visite :
Unité de mesure : Nombre (participants) Points temporels : Chaque visite Remarque : Chaque type d'événement sera enregistré et analysé séparément mais rapporté sous une mesure de résultat unifiée pour refléter la sécurité globale. |
6 mois
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Sécurité des patients - Nombre de patients avec des résultats d'analyses de laboratoire anormaux - Numération moyenne des neutrophiles
Délai: 6 mois
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Description : Numération moyenne des neutrophiles mesurée à partir d'échantillons sanguins prélevés à chaque visite. Unité de mesure : normale : 2500-8000/μL ; EA : <1500/μL |
6 mois
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Sécurité des patients - Nombre de patients avec des résultats d'analyses de laboratoire anormaux - Numération plaquettaire moyenne
Délai: 6 mois
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Description : Nombre moyen de plaquettes mesuré à partir d'échantillons sanguins prélevés à chaque visite. Unité de mesure : normale : 150 000-400 000/μL ; EA : <75 000/μL |
6 mois
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Sécurité des patients - Nombre de patients avec des résultats d'analyses de laboratoire anormaux - Niveaux moyens de transaminases
Délai: 6 mois
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Description : Niveaux moyens des transaminases (par exemple, ALT, AST) mesurés pour évaluer la cytolyse hépatique. Unité de mesure : ALT/AST normal : <40 U/L ; AE : >3×ULN |
6 mois
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Sécurité des patients - Nombre de patients présentant des résultats anormaux aux tests de laboratoire - Valeurs moyennes du profil lipidique
Délai: 6 mois
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Description : Valeurs moyennes des composants du profil lipidique (par exemple, cholestérol total, LDL, HDL, triglycérides) mesurées à chaque visite. Unité de mesure : normal : TC <200, LDL <130, HDL >45/55, TG <150 mg/dL |
6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP220790
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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