Tocilizumab na Doença Inflamatória Crónica CPPD (TociCCAre)
Estudo Randomizado, Duplo-cego, Multicêntrico de Tocilizumab Versus Placebo na Inflamação Poliarticular Crónica da Doença de Deposição de Pirofosfato de Cálcio Refratária aos Tratamentos Padrão
O objetivo deste ensaio clínico é determinar a eficácia do tocilizumab (um inibidor da IL-6) nas formas inflamatórias crónicas refratárias ao tratamento da CPPD.
As principais questões que este ensaio pretende responder são:
- Consegue o tocilizumab melhorar a dor articular em doentes com doença inflamatória crónica da CPPD?
- O tocilizumab melhora a qualidade de vida em doentes com doença inflamatória crónica da CPPD?
Os participantes receberão uma perfusão mensal de tocilizumab ou placebo durante três meses.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença de deposição de pirofosfato de cálcio (DPPC) afeta 4 a 7% da população adulta. Os cristais de PPC são responsáveis por surtos inflamatórios que afetam uma ou mais articulações. A inflamação desencadeada pelos cristais de PPC assemelha-se à associada aos cristais de urato de sódio na gota e depende de citocinas inflamatórias como as interleucinas (IL-) 1β e -6. Os tratamentos habituais são os utilizados nos surtos de gota (colchicina, AINEs, corticosteroides, inibidores da IL-1β), e na maioria das vezes controlam o envolvimento monoarticular. A forma poliarticular inflamatória crónica, por outro lado, é mais difícil de tratar, causando dor e incapacidade significativas, bem como destruição articular. Nas formas refractárias, ou em casos de intolerância aos tratamentos padrão, são necessárias terapias alternativas. Neste contexto, tratámos 11 doentes com DPPC inflamatória crónica refractária com tocilizumabe (TCZ), um anticorpo monoclonal anti-receptor de IL-6 (IL-6R). Após 3 infusões mensais, a melhoria foi estimada em mais de 75% (PMID 2213498). A nossa hipótese é que a inibição da IL-6 é uma opção terapêutica eficaz na DPPC inflamatória crónica refractária às terapias convencionais.
Objetivo principal e endpoint primário:
- Demonstrar a eficácia da inibição da IL-6 nas formas inflamatórias crónicas da doença DPPC refractárias ao tratamento.
- O nosso endpoint será a alteração na EVA de dor global entre o início e o M4, ou seja, um mês após a 3ª infusão. A EVA será avaliada após 24 horas sem analgésicos.
Objetivos e endpoints secundários:
- Eficácia: DAS44, número de articulações inchadas, dolorosas, EVA de atividade global da doença, EVA de fadiga; efeito global na dor: área sob a curva da EVA (AUC); proporção de doentes que respondem do M2 ao M6 (melhoria ≥ 50% da EVA de dor inicial) e resposta completa (melhoria ≥ 80% da EVA de dor inicial); taxa de recidiva; melhoria na qualidade de vida (questionários SF-36, HAQ, EQ-5D-3L)
- Tolerância: reações à infusão, infeções, neutropenia, citólise hepática, perfil lipídico
Este é um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, controlado, duplamente-cego, de superioridade, incluindo 2 grupos paralelos com distribuição 1:1. Este ensaio envolverá adultos que sofrem da forma poliarticular inflamatória crónica da doença DPPC.
Este estudo envolverá 80 participantes recrutados em 12 centros em França.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Augustin Latourte, Associate Professor
- Número de telefone: +33 1 49 95 62 90
- E-mail: augustin.latourte@aphp.fr
Locais de estudo
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Dijon, França, 21000
- CHU de Dijon
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Contato:
- RAMON André, Dr
- Número de telefone: 0380293745
- E-mail: andre.ramon@chu-dijon.fr
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Nantes, França, 44000
- CHU de Nantes
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Contato:
- LE GOFF Benoit, Dr
- Número de telefone: 0240083333
- E-mail: benoit.legoff@chu-nantes.fr
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Paris, França, 75020
- Hôpital Tenon
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Contato:
- LETAVERNIER Emmanuel, Pr
- Número de telefone: 0156016773
- E-mail: emmanuel.letavernier@aphp.fr
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Paris, França, 75018
- Hopital Bichat Claude-Bernard
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Contato:
- OTTAVIANI Sébastien
- Número de telefone: 0140258739
- E-mail: sebastien.ottaviani@aphp.fr
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Paris, França, 75020
- Hôpital de la Croix Saint-Simon
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Contato:
- CHAZERAIN Pascal, Dr
- Número de telefone: 0144641782
- E-mail: PChazerain@hopital-dcss.org
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Paris, França, 93370
- Groupe Hospitalier Intercommunal Le Raincy-Montfermeil
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Contato:
- DELLAL Azzedine, Dr
- Número de telefone: 0141708766
- E-mail: azeddine.dellal@ght-gpne.fr
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Paris, França, 94270
- Hôpital Le Kremlin Bicêtre
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Rennes, França, 35200
- CHU de Rennes
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Contato:
- CHOTARD Emilie, Dr
- Número de telefone: 0299267140
- E-mail: Emilie.CHOTARD@chu-rennes.fr
-
Saint-Etienne, França, 42100
- CHU de Saint-Étienne
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Contato:
- MAROTTE Hubert, Pr
- Número de telefone: 0477127643
- E-mail: hubert.marotte@chu-st-etienne.fr
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Lille
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Lomme, Lille, França, 59462
- Groupe Hospitalier de l'Institut Catholique de Lille
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Contato:
- PASCART Tristan, Dr
- Número de telefone: 0320225059
- E-mail: pascart.tristan@ghicl.net
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Paris
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Corbeil-Essonnes, Paris, França, 91100
- Centre Hospitalier Sud-Francilien
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Contato:
- HILLIQUIN Pascal, Dr
- Número de telefone: 0161693128
- E-mail: pascal.hilliquin@chsf.fr
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Paris Paris
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Paris, Paris Paris, França, 75010
- Lariboisière Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Adultos > 18 anos
- Diagnóstico de CPPD de acordo com os critérios de classificação ACR/EULAR 2023
- Dor inflamatória persistente (> 3 meses) ou ≥ 2 artrites/mês
- Número de articulações dolorosas (NAD) > 3
- Dor geral EVA (0_100) > 40 mm
- Falha, intolerância ou impossibilidade de uso repetido dos tratamentos habituais: colchicina, AINEs, corticosteroides e anakinra
- Uso de método contracetivo eficaz em mulheres em idade fértil até 3 meses após o final do estudo
- Consentimento informado
Critérios de Exclusão:
- Presença de anticorpos anti-CPP > 50 UI/ml
- Infeções recorrentes ou crónicas
- Histórico de infeção grave (= que requer hospitalização)
- Infeção ativa
- Vacinação com vacina viva ou atenuada nas 4 semanas anteriores à inclusão
- Histórico de ulceração intestinal ou diverticulite Tuberculose latente não tratada
- Histórico de hepatite viral B ou C
- Sintomas sugestivos de doença desmielinizante do sistema nervoso central
- Histórico de cancro, cancro ativo ou suspeita de cancro
- Neutropenia < 2000 elementos/mm3, trombocitopenia < 100 000/mm3
- Transaminases elevadas > 3 x LSN
- Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a um dos excipientes
- Deficiência imunitária grave conhecida
- Pacientes que não cumpram os critérios de classificação
- Tratamento concomitante com terapias biológicas ou direcionadas, ou terapia imunossupressora (incluindo metotrexato, leflunomida, azatioprina), corticosteroides sistémicos, anakinra, inibidores de IL-6 em injeção subcutânea, agentes anti-TNF e JAK. Se estes tratamentos forem utilizados antes da inclusão, deve ser respeitado um período de washout correspondente a pelo menos cinco vezes a respetiva meia-vida terminal média.
- Inibidores
- Tratamento prévio com tocilizumab
- Tratamento concomitante com metilprednisolona, dexametasona, atorvastatina, bloqueadores dos canais de cálcio, teofilina, varfarina, fenprocumom, fenitoína, ciclosporina ou benzodiazepinas
- Dislipidemia, hipertensão ou doença cardiovascular mal controlada
- Cirurgia programada
- Dificuldade em compreender francês, analfabetismo
- Mulheres grávidas, mulheres em trabalho de parto ou mães a amamentar
- Pessoas privadas de liberdade, adultos sob proteção legal ou incapazes de expressar o seu consentimento
- Pessoas não afiliadas a um regime de segurança social ou beneficiárias de tal regime
- Participação em outro estudo intervencionista
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
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Placebo salino, infusão IV / mês durante 3 meses
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Experimental: Tocilizumabe
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Tocilizumab, 8 mg/kg/mês, infusão IV durante 3 meses Tocilizumab, um anticorpo monoclonal anti-IL-6R, foi aprovado em janeiro de 2009 para o tratamento da artrite reumatoide. As suas indicações foram desde então alargadas, particularmente para o tratamento da arterite de células gigantes, artrite crónica juvenil e síndrome de libertação de citocinas grave induzida pela terapia com células T com recetor de antigénio quimérico (CAR-T). |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração na dor global EVA
Prazo: 6 meses
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A dor geral será avaliada, após 24 horas de descontinuação de analgésicos, utilizando uma escala visual analógica (EVA) que varia de 0 (sem dor) a 100 mm (pior dor já sentida), na inclusão, antes de cada perfusão nos meses M1, M2, M3, depois em M4 (resultado primário) e M6.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração no número de articulações inchadas e dolorosas
Prazo: 6 meses
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Pontuação da Atividade da Doença (DAS44), número de articulações inchadas e dolorosas, Avaliação do doente da atividade geral da doença por meio de uma escala visual analógica (EVA) variando de 0 (nenhuma atividade) a 100 mm (atividade máxima).
Estes resultados serão avaliados na inclusão, antes de cada perfusão nos meses M1, M2, M3, depois em M4 (resultado primário) e M6
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6 meses
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Efeito geral sobre a dor
Prazo: 6 meses
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Área sob a curva (AUC) da escala visual analógica (EVA) da dor geral, variando de 0 (sem dor) a 100 mm (pior dor já sentida), com base nas avaliações na linha de base, antes de cada perfusão nos meses M1, M2, M3 e nos meses M4 e M6 (fim do estudo). A EVA da dor geral será recolhida após um período de washout de 24 horas de analgésicos.
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6 meses
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Resposta ao tratamento / recaída
Prazo: 6 meses
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A resposta ao tratamento será definida como uma melhoria ≥ 50% da escala visual analógica (EVA) de dor inicial, variando de 0 (sem dor) a 100 mm (pior dor já sentida). A resposta completa será definida como uma melhoria ≥ 80% da EVA de dor inicial. Este resultado será avaliado do M2 ao M6. A recidiva será avaliada nos respondedores aos 6 meses, e o tempo desde a resposta até à recidiva será determinado. |
6 meses
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Surto (VS)
Prazo: 6 meses
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Medidas de Resultado - Biomarcadores Inflamatórios Taxa de Sedimentação de Eritrócitos (ESR) Unidade: milímetros (mm) Frequência: medida em cada visita Não está planeada nenhuma agregação desta medida para produzir um valor composto. Se for considerada a agregação (por exemplo, para gerar uma pontuação global de inflamação), será especificado um método estatístico validado. |
6 meses
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Exacerbações (PCR)
Prazo: 6 meses
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Medidas de Resultado - Biomarcadores Inflamatórios Proteína C-Reativa (PCR) Unidade: miligramas por litro (mg/L) Frequência: medida em cada consulta Não está planeada qualquer agregação desta medida para produzir um valor composto. Se for considerada a agregação (por exemplo, para gerar uma pontuação global de inflamação), será especificado um método estatístico validado. |
6 meses
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Surto (IL-6)
Prazo: 6 meses
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Medidas de Resultado - Biomarcadores Inflamatórios Interleucina-6 (IL-6) Unidade: picogramas por mililitro (pg/mL) Frequência: medida em cada consulta Não está planeada a agregação desta medida para produzir um valor compósito. Se a agregação for considerada (por exemplo, para gerar uma pontuação global de inflamação), será especificado um método estatístico validado. |
6 meses
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Questionários de Qualidade de Vida (SF-36)
Prazo: 6 meses
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Título Completo: Questionário de Saúde SF-36 (Short Form 36) Escala: 0 a 100 por subescala Interpretação: Pontuações mais altas indicam melhor estado de saúde ou qualidade de vida Momentos de Avaliação: Linha de base, antes de cada perfusão, e aos Meses 4 e 6 (M4 e M6) Unidade: Pontuação Este questionário será analisado e reportado como uma medida de resultado distinta, de acordo com o seu sistema de pontuação específico. |
6 meses
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Questionários de Qualidade de Vida (HAQ)
Prazo: 6 meses
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Título Completo: Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ) Escala: 0 a 3 Interpretação: Pontuações mais elevadas indicam pior capacidade funcional (ou seja, mais incapacidade) Momentos de Avaliação: Linha de base, antes de cada perfusão e nos Meses 4 e 6 (M4 e M6) Unidade: Pontuação Este questionário será analisado e reportado como uma medida de resultado distinta, de acordo com o seu sistema de pontuação específico. |
6 meses
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Questionários de Qualidade de Vida (EQ-5D-3L)
Prazo: 6 meses
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Título Completo: EuroQol Cinco Dimensões Três Níveis (EQ-5D-3L) Escala: 0 a 100 Interpretação: Pontuações mais elevadas indicam melhor qualidade de vida relacionada com a saúde Momentos de Avaliação: Linha de Base, antes de cada perfusão, e aos Meses 4 e 6 (M4 e M6) Unidade: Valor de índice Este questionário será analisado e relatado como uma medida de resultado distinta, de acordo com o seu sistema de pontuação específico. |
6 meses
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Segurança do Doente - Número de Participantes com Eventos Adversos
Prazo: 6 meses
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Medida de Resultado - Número de Participantes com Eventos Adversos Descrição: Número de participantes que experienciam qualquer um dos seguintes eventos relacionados com segurança em cada visita:
Unidade de Medida: Contagem (participantes) Pontos Temporais: Cada visita Nota: Cada tipo de evento será registado e analisado separadamente, mas reportado sob uma medida de resultado unificada para refletir a segurança global. |
6 meses
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Segurança do Doente - Número de doentes com resultados anormais de testes laboratoriais - Contagem Média de Neutrófilos
Prazo: 6 meses
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Descrição: Contagem média de neutrófilos medida a partir de amostras de sangue recolhidas em cada consulta. Unidade de Medida: normal: 2500-8000/μL; EA: <1500/μL |
6 meses
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Segurança do Doente - Número de doentes com resultados anormais de testes laboratoriais - Contagem Média de Plaquetas
Prazo: 6 meses
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Descrição: Contagem média de plaquetas medida a partir de amostras de sangue recolhidas em cada consulta. Unidade de Medida: normal: 150.000-400.000/μL; EA: <75.000/μL |
6 meses
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Segurança do Doente - Número de doentes com resultados anormais de testes laboratoriais - Níveis Médios de Transaminases
Prazo: 6 meses
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Descrição: Níveis médios de transaminases (ex.: ALT, AST) medidos para avaliar a citólise hepática. Unidade de Medida: ALT/AST normal: <40 U/L; AE: >3×ULN |
6 meses
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Segurança do Paciente - Número de doentes com resultados anormais de testes laboratoriais - Valores Médios do Perfil Lipídico
Prazo: 6 meses
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Descrição: Valores médios dos componentes do perfil lipídico (por exemplo, colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos) medidos em cada visita. Unidade de Medida: normal: TC <200, LDL <130, HDL >45/55, TG <150 mg/dL |
6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- APHP220790
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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