Évaluation de la sécurité et de la tolérabilité du baricitinib chez les patients atteints du syndrome de Job avec maladie lupique et/ou dermatite atopique

• CRITÈRES D'INCLUSION

Pour être éligible à participer à cette étude, un individu doit remplir tous les critères suivants :

1. Doit être capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé ou un assentiment.
2. Âgé de >=12 ans.
3. Variante STAT3 documentée causant le syndrome d'hyper-IgE.

4. Inscription au protocole NIH 00-I-0159, Histoire naturelle, prise en charge et génétique du syndrome d'hyperimmunoglobuline E avec infections récurrentes (HIES).

   a. Présence de LED et/ou de DA comme suit : les patients LED doivent répondre soit aux critères de classification du LED du Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) soit aux critères 2019 de l'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR). La DA est définie par un score EASI >=16 et un score de surface corporelle de 10 % au dépistage.

5. Capacité à prendre des médicaments par voie orale et volonté de respecter le régime d'intervention de l'étude.
6. Pour les individus sous glucocorticoïdes, la dose doit être inférieure à 10 mg par jour et stable pendant les 30 jours précédant le jour 0.
7. Pour les individus sous hydroxychloroquine ou autres antipaludéens tels que la chloroquine ou la quinacrine, la dose doit avoir été stable pendant 90 jours avant le jour 0. La dose maximale autorisée est de 400 mg/jour d'hydroxychloroquine ou 6,5 mg/kg/jour, selon la plus élevée. La dose maximale autorisée pour le phosphate de chloroquine est de 500 mg par jour, et pour la quinacrine de 100 mg par jour.
8. Les individus peuvent être sous médicaments hypolipidémiants si initiés au moins 90 jours avant le jour 0, et la dose doit être stable pendant 30 jours avant le jour 0.

9. Les individus en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace lors de rapports sexuels pouvant entraîner une grossesse pendant la prise du médicament de l'étude. Les méthodes de contraception acceptables incluent :

   • Dispositif intra-utérin (DIU)
   • Ligature des trompes bilatérale
   • Abstinence
   • Partenaire vasectomisé
   • Contraception hormonale utilisée en combinaison avec une méthode barrière : contenant un progestatif (oral, intravaginal, transdermique) ou à base de progestatif seul (oral, injectable, implantable) commençant 30 jours avant l'initiation du baricitinib

CRITÈRES D'EXCLUSION

Un individu répondant à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

1. Antécédents connus d'hypersensibilité au baricitinib ou à d'autres inhibiteurs de JAK.
2. Utilisation actuelle ou récente de tout médicament/intervention expérimental(e) (dans les 6 mois ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant le jour 0) sauf pour les vaccins ou thérapies COVID-19 ayant obtenu une autorisation d'urgence de la FDA.
3. Prévu de participer à une autre étude clinique impliquant un médicament expérimental au cours de cette étude.
4. Utilisation d'immunosuppresseurs systémiques ou d'agents immunomodulateurs dans les 90 jours précédant le jour 0, sauf stéroïdes systémiques <=10 mg d'équivalent prednisone par jour.
5. Traitement actuel ou antérieur par rituximab dans les 6 mois précédant le jour 0.
6. Traitement actuel par méthotrexate, mycophénolate mofétil, autres médicaments immunomodulateurs moins courants tels que ceux appartenant à la classe des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM), bélimumab, et autres immunosuppresseurs biologiques non spécifiés ici. Les participants précédemment sous méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, tacrolimus, ciclosporine, ou bélimumab, autres immunosuppresseurs biologiques, ou ARMM doivent avoir arrêté le médicament au moins 90 jours avant le jour 0.
7. Traitement par cyclophosphamide et méthylprednisolone en bolus dans les 6 mois précédant le jour 0.
8. Hypercholestérolémie : Valeurs sur échantillon sanguin à jeun de 8 à 12 heures : cholestérol total >250 mg/dL ou LDL >180 mg/dL ou hypertriglycéridémie (triglycérides >300 mg/dL) dans les 90 jours précédant le jour 0.
9. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 6 mois précédant le jour 0.

10. Présence d'une ou plusieurs anomalies biologiques cliniquement significatives suivantes :

    1. ALT sérique >=3 fois la LSN.
    2. Bilirubine totale sérique >=2 fois la LSN.
    3. ANC <=750 cellules/microL.
    4. Hémoglobine <=9,0 g/dL.
    5. Numération plaquettaire <=100 000/microL.
    6. Créatinine sérique >=2 fois la LSN.
11. Intervention chirurgicale majeure planifiée ou anticipée pendant l'étude.
12. Prévu de recevoir des vaccins vivants dans le mois précédant la première dose anticipée de baricitinib.
13. Troubles immunodysrégulateurs connus ou suspectés autres que le syndrome de Job, la maladie lupique et/ou la DA.

14. Infections opportunistes invasives actives (par ex., infections mycobactériennes non tuberculeuses, histoplasmose, listériose, coccidioïdomycose, pneumonie à pneumocystis, aspergillose) malgré la résolution de l'infection ou infections récurrentes de fréquence anormale ou

    infections prolongées suggérant un statut immunodéprimé selon l'appréciation de l'investigateur.

15. TB active connue. Les participants avec une LTBI traitée seront éligibles à participer. Les participants avec une LTBI non traitée ne seront pas exclus mais seront évalués par un consultant en maladies infectieuses et pourront devenir éligibles à l'essai sur recommandation du consultant.
16. Infection par le VIH.
17. Infection non traitée par l'hépatite B ou C.
18. Refus de recevoir une prophylaxie par entécavir (ou similaire), uniquement pour les individus avec preuve de clairance de l'hépatite B avec anticorps anti-core et anti-surface positifs et antigène de surface et PCR négatifs.
19. Virémie BK ou JC à la visite de dépistage.
20. Infection active nécessitant l'utilisation d'antimicrobiens oraux ou intraveineux non résolue au moins 14 jours avant l'administration de la première dose du médicament de l'étude.
21. Individus avec une maladie rénale ou du système nerveux central active ou un niveau d'activité élevé dans tout système d'organe (sauf articulaire) nécessitant un traitement immunosuppresseur immédiat selon l'investigateur.
22. Antécédents de cancer, à l'exception du carcinome basocellulaire, du carcinome épidermoïde localisé de la peau, ou du carcinome in situ du col de l'utérus, à condition que le participant soit en rémission et que le traitement curatif ait été terminé au moins 12 mois avant le dépistage. Les antécédents d'autres tumeurs malignes sont également autorisés à condition que l'individu soit en rémission et que le traitement curatif ait été terminé au moins 5 ans avant le dépistage.
23. Utilisation planifiée ou anticipée de tout médicament et procédure interdits pendant l'étude.
24. Grossesse ou allaitement actuel.
25. Actuellement sous hémodialyse ou dialyse péritonéale.

26. Problèmes médicaux passés ou actuels ou résultats d'examen physique, d'électrocardiogramme, ou de tests de laboratoire non listés ci-dessus qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient poser un risque supplémentaire à la participation à l'étude, pourraient interférer avec la capacité de l'individu à se conformer aux exigences de l'étude ou pourraient affecter la qualité ou l'interprétation des données obtenues de l'étude. Ceux-ci peuvent inclure, mais sans s'y limiter :

    1. Anévrisme coronarien connu.
    2. Antécédents connus de thrombose artérielle ou veineuse ou à haut risque de trouble de la coagulation.
    3. Antécédents connus d'EP ou de TVP dans le passé.
    4. Maladie psychiatrique ou antécédents de non-observance médicale que l'équipe d'étude estime rendre l'individu peu susceptible de terminer l'étude.
    5. Altération significative de la fonction d'un organe majeur (poumon, cœur, foie, rein) ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité de l'individu après exposition au médicament de l'étude.

27. Individus avec des facteurs de risque connus accrus pour les ECVM incluant des antécédents de :

    1. Maladie coronarienne ischémique (par ex., antécédents d'infarctus aigu du myocarde).
    2. Insuffisance cardiaque.
    3. Cardiomyopathie.
    4. Valvulopathie cardiaque sévère.
    5. Arythmies significatives.
    6. Insuffisance rénale chronique.
    7. Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
    8. Diabète sucré non contrôlé.
    9. Hypertension non contrôlée.
    10. Fumeurs actuels ou anciens fumeurs avec moins de 3 ans depuis l'arrêt complet et/ou >20 paquets-années d'antécédents tabagiques.
28. Antécédents de perforation gastro-intestinale idiopathique ou de diverticulite avec risque élevé de perforation.
29. Traitement par inhibiteurs puissants du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) (par ex., probénécide) en raison d'interactions médicamenteuses.
30. Maladie thyroïdienne non contrôlée selon l'investigateur principal ou l'investigateur médical responsable.