Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van Baricitinib bij patiënten met Job-syndroom met lupus-achtige ziekte en/of atopische dermatitis

• INCLUSIE CRITERIA

Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie moet een individu aan alle volgende criteria voldoen:

1. Moet in staat zijn om geïnformeerde toestemming of instemming te begrijpen en te verstrekken.
2. Leeftijd >=12 jaar.
3. Gedocumenteerde STAT3-variant die hyper-IgE-syndroom veroorzaakt.

4. Inschrijving in NIH-protocol 00-I-0159, Natuurlijke geschiedenis, management en genetica van het Hyperimmunoglobuline E Recidiverende Infectie Syndroom (HIES).

   a. Aanwezigheid van SLE en/of AD als volgt: SLE-patiënten moeten voldoen aan de classificatiecriteria van Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) of de 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) SLE. AD wordt gedefinieerd als een EASI-toolscore >=16 en een body surface area-toolscore van 10% bij screening.

5. Vermogen om orale medicatie in te nemen en bereidheid om zich aan het studie-interventieregime te houden.
6. Voor personen die glucocorticoiden gebruiken, moet de dosis minder dan 10 mg per dag zijn en stabiel gedurende de 30 dagen voorafgaand aan Dag 0.
7. Voor personen die hydroxychloroquine of andere antimalariamiddelen zoals chloroquine of quinacrine gebruiken, moet de dosis 90 dagen voorafgaand aan Dag 0 stabiel zijn geweest. De maximaal toegestane dosis is hydroxychloroquine 400 mg/dag of 6,5 mg/kg/dag, afhankelijk van wat hoger is. De maximaal toegestane dosis voor chloorquinefosfaat is 500 mg per dag, en voor quinacrine is dit 100 mg per dag.
8. Personen mogen lipidverlagende medicatie gebruiken als deze ten minste 90 dagen voor Dag 0 is gestart, en de dosis moet 30 dagen voor Dag 0 stabiel zijn.

9. Personen met voortplantingspotentieel moeten ermee instemmen ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken bij seksuele activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap tijdens het gebruik van het studiegeneesmiddel. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder andere:

   • Intra-uterien apparaat (IUD)
   • Bilaterale tubale ligatie
   • Onthouding
   • Gevasectomiseerde partner
   • Hormonale anticonceptie gebruikt in combinatie met barrièremethode: progestageenbevattend (oraal, intravaginaal, transdermaal) of alleen progestageen (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) vanaf 30 dagen voor aanvang van baricitinib

EXCLUSIE CRITERIA

Een individu dat aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie:

1. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor baricitinib of andere JAK-remmers.
2. Huidig of recent gebruik van enig onderzoeksgeneesmiddel/-interventie (binnen 6 maanden of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan Dag 0), behalve COVID-19-vaccins of therapieën die een FDA-noodtoestemming hebben gekregen.
3. Gepland om deel te nemen aan een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel tijdens het verloop van deze studie.
4. Gebruik van systemische immunosuppressiva of immuunmodulerende middelen binnen 90 dagen voorafgaand aan Dag 0, behalve systemische steroïden <=10 mg prednison-equivalent per dag.
5. Huidige of eerdere behandeling met rituximab in de 6 maanden voorafgaand aan Dag 0.
6. Huidige behandeling met methotrexaat, mycophenolaat mofetil, andere minder gebruikelijke immunomodulerende geneesmiddelen zoals die in de klasse van disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD's), belimumab en andere immunosuppressieve biologische geneesmiddelen die hier niet nader zijn gespecificeerd. Deelnemers die eerder methotrexaat, mycophenolaat mofetil, azathioprine, tacrolimus, cyclosporine of belimumab, andere immunosuppressieve biologische geneesmiddelen of DMARD's gebruikten, moeten ten minste 90 dagen voor Dag 0 zijn gestopt met het geneesmiddel.
7. Behandeling met cyclofosfamide en pulse methylprednisolon binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 0.
8. Hypercholesterolemie: Waarden na 8- tot 12-uurs vastenbloedmonster: totaal cholesterol >250 mg/dL of LDL >180 mg/dL of hypertriglyceridemie (triglyceride >300 mg/dL) binnen 90 dagen voorafgaand aan Dag 0.
9. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 0.

10. Aanwezigheid van 1 of meer van de volgende klinisch significante laboratoriumafwijkingen:

    1. Serum ALT >=3 keer ULN.
    2. Serum totaal bilirubine >=2 keer ULN.
    3. ANC <=750 cellen/microL.
    4. Hemoglobine <=9,0 g/dL.
    5. Bloedplaatjesaantal <=100.000/microL.
    6. Serum creatinine >=2 keer ULN.
11. Geplande of verwachte grote chirurgische ingreep tijdens de studie.
12. Plannen om levende vaccins te ontvangen binnen 1 maand van de verwachte eerste dosis baricitinib.
13. Bekende of vermoedelijke immuundysregulatoire aandoeningen naast Job-syndroom, lupus-achtige ziekte en/of AD.

14. Actieve invasieve opportunistische infecties (bijv. niet-TB-mycobacteriële infecties, histoplasmose, listeriose, coccidioidomycose, pneumocystis-pneumonie, aspergillose) ondanks infectieresolutie of anderszins recidiverende infecties van abnormale frequentie of

    langdurige infecties die een immuungecompromitteerde status suggereren, naar het oordeel van de onderzoeker.

15. Bekende actieve TB. Deelnemers met behandelde LTB komen in aanmerking voor deelname. Deelnemers met onbehandelde LTB worden niet uitgesloten maar worden geëvalueerd door een infectieziektenconsultent en kunnen in aanmerking komen voor de proef op basis van aanbevelingen van de infectieziektenconsultent.
16. Infectie met HIV.
17. Onbehandelde infectie met hepatitis B of C.
18. Onwil om profylactisch entecavir (of vergelijkbaar) te ontvangen, alleen voor personen met bewijs van klaring van hepatitis B met positieve hepatitis B-kern- en oppervlakte-antistoffen en negatieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen en PCR.
19. BK- of JC-viremie bij screeningsbezoek.
20. Actieve infectie die het gebruik van orale of intraveneuze antimicrobiële middelen vereist die ten minste 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis studiegeneesmiddel onopgelost blijft.
21. Personen met actieve nier- of centrale zenuwstelselziekte of een hoog activiteitsniveau in elk orgaansysteem (behalve articulair) dat onmiddellijke immunosuppressieve therapie vereist, zoals bepaald door de onderzoeker.
22. Voorgeschiedenis van kanker, met uitzondering van basaalcelcarcinoom, gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ-carcinoom van de baarmoederhals, mits de deelnemer in remissie is en curatieve therapie ten minste 12 maanden voorafgaand aan screening is voltooid. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten is ook toegestaan, mits het individu in remissie is en curatieve therapie ten minste 5 jaar voorafgaand aan screening is voltooid.
23. Gepland of verwacht gebruik van enige verboden medicatie en procedures tijdens de studie.
24. Zwangerschap of huidig borstvoeding geven.
25. Momenteel hemodialyse of peritoneale dialyse ondergaan.

26. Eerdere of huidige medische problemen of bevindingen van lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram of laboratoriumtesten die hierboven niet zijn vermeld, en die, naar het oordeel van de onderzoeker, extra risico kunnen opleveren van deelname aan de studie, kunnen interfereren met het vermogen van het individu om aan de studievoorwaarden te voldoen of die de kwaliteit of interpretatie van de gegevens uit de studie kunnen beïnvloeden. Deze kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

    1. Bekend coronaire arterie-aneurysma.
    2. Bekende voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombose of hoog risico op stollingsstoornis.
    3. Bekende voorgeschiedenis van PE of DVT in het verleden.
    4. Psychiatrische ziekte of voorgeschiedenis van medische non-compliance waarvan het studieteam denkt dat het individu de studie waarschijnlijk niet zal voltooien.
    5. Significante beperking van de belangrijkste orgaanfuncties (longen, hart, lever, nieren) of elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van het individu na blootstelling aan het studiegeneesmiddel in gevaar zou brengen.

27. Personen met bekende verhoogde risicofactoren voor MACE, waaronder een voorgeschiedenis van:

    1. Ischemische hartziekte (bijv. voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct).
    2. Hartfalen.
    3. Cardiomyopathie.
    4. Ernstige hartklepaandoening.
    5. Significante aritmieën.
    6. Chronisch nierfalen.
    7. Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
    8. Ongereguleerde diabetes mellitus.
    9. Ongereguleerde hypertensie.
    10. Huidige rokers of ex-rokers met minder dan 3 jaar sinds volledige stopzetting en/of >20 pakjaren rookgeschiedenis.
28. Voorgeschiedenis van idiopathische GI-perforatie of diverticulitis met hoog risico op perforatie.
29. Behandeling met sterke organische aniontransporter 3-remmers (OAT3) (bijv. probenecide) vanwege geneesmiddelinteracties.
30. Ongereguleerde schildklieraandoening volgens hoofdonderzoeker of medisch verantwoordelijk onderzoeker.