Evaluación de la seguridad y tolerabilidad de baricitinib en pacientes con síndrome de Job con enfermedad similar al lupus y/o dermatitis atópica

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Para ser elegible para participar en este estudio, un individuo debe cumplir todos los siguientes criterios:

1. Debe ser capaz de comprender y proporcionar consentimiento informado o asentimiento.
2. Edad ≥12 años.
3. Variante STAT3 documentada que cause síndrome de hiper-IgE.

4. Inscripción en el protocolo NIH 00-I-0159, Historia Natural, Manejo y Genética del Síndrome de Infección Recurrente por Hiperinmunoglobulina E (HIES).

   a. Presencia de LES y/o AD de la siguiente manera: los pacientes con LES deben cumplir los criterios de clasificación del LES del Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) o del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) de 2019. La AD se define como una puntuación de la herramienta EASI ≥16 y una puntuación de la herramienta de superficie corporal del 10% en el cribado.

5. Capacidad para tomar medicación oral y estar dispuesto a adherirse al régimen de intervención del estudio.
6. Para individuos en glucocorticoides, la dosis debe ser inferior a 10 mg diarios y estable durante los 30 días previos al Día 0.
7. Para individuos en hidroxicloroquina u otros antipalúdicos como cloroquina o quinacrina, la dosis debe haber sido estable durante 90 días antes del Día 0. La dosis máxima permitida es hidroxicloroquina 400 mg/día o 6,5 mg/kg/día, la que sea mayor. La dosis máxima permitida para fosfato de cloroquina es 500 mg diarios, y para quinacrina es 100 mg diarios.
8. Los individuos pueden estar en medicamentos hipolipemiantes si se iniciaron al menos 90 días antes del Día 0, y la dosis debe ser estable durante 30 días antes del Día 0.

9. Los individuos con potencial reproductivo deben aceptar utilizar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo cuando realicen actividades sexuales que puedan resultar en embarazo mientras estén en el fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:

   • Dispositivo intrauterino (DIU)
   • Ligadura tubárica bilateral
   • Abstinencia
   • Pareja vasectomizada
   • Anticoncepción hormonal utilizada en combinación con método de barrera: que contenga progestágeno (oral, intravaginal, transdérmico) o solo progestágeno (oral, inyectable, implantable) comenzando 30 días antes del inicio de baricitinib

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Un individuo que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

1. Historia conocida de hipersensibilidad a baricitinib u otros inhibidores de JAK.
2. Uso actual o reciente de cualquier fármaco/intervención en investigación (dentro de los 6 meses o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del Día 0) excepto vacunas o terapias contra la COVID-19 que hayan recibido una autorización de emergencia de la FDA.
3. Programado para participar en otro estudio clínico que involucre un fármaco en investigación durante el curso de este estudio.
4. Uso de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores sistémicos dentro de los 90 días previos al Día 0, excepto esteroides sistémicos ≤10 mg de equivalente de prednisona por día.
5. Tratamiento actual o previo con rituximab en los 6 meses anteriores al Día 0.
6. Tratamiento actual con metotrexato, micofenolato mofetilo, otros fármacos inmunomoduladores menos comunes como los que caen en la clase de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), belimumab y otros biológicos inmunosupresores no especificados aquí. Los participantes previamente en metotrexato, micofenolato mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina o belimumab, otros biológicos inmunosupresores o FAME deben haber sido retirados del fármaco durante al menos 90 días antes del Día 0.
7. Tratamiento con ciclofosfamida y metilprednisolona en pulsos dentro de los 6 meses previos al Día 0.
8. Hipercolesterolemia: Valores después de muestra de sangre en ayunas de 8 a 12 horas: colesterol total >250 mg/dL o LDL >180 mg/dL o hipertrigliceridemia (triglicéridos >300 mg/dL) dentro de los 90 días previos al Día 0.
9. Historia de abuso de alcohol o drogas dentro de los 6 meses previos al Día 0.

10. Presencia de 1 o más de las siguientes anomalías clínicamente significativas en laboratorio:

    1. ALT sérica ≥3 veces LSN.
    2. Bilirrubina total sérica ≥2 veces LSN.
    3. ANC ≤750 células/microL.
    4. Hemoglobina ≤9,0 g/dL.
    5. Recuento de plaquetas ≤100.000/microL.
    6. Creatinina sérica ≥2 veces LSN.
11. Procedimiento quirúrgico mayor planificado o anticipado durante el estudio.
12. Planes de recibir cualquier vacuna viva dentro de 1 mes de la primera dosis anticipada de baricitinib.
13. Trastornos inmunodisreguladores conocidos o sospechados además del síndrome de Job, enfermedad similar al lupus y/o AD.

14. Infecciones oportunistas invasivas activas (p. ej., infecciones por micobacterias no TB, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis) a pesar de la resolución de la infección o infecciones recurrentes de frecuencia anormal o

    infecciones prolongadas que sugieran un estado de inmunocompromiso según el criterio del investigador.

15. TB activa conocida. Los participantes con LTB tratada serán elegibles para participar. Los participantes con LTB no tratada no serán excluidos pero serán evaluados por un consultor de enfermedades infecciosas y pueden volverse elegibles para el ensayo según las recomendaciones del consultor de enfermedades infecciosas.
16. Infección por VIH.
17. Infección no tratada con hepatitis B o C.
18. Falta de voluntad para recibir entecavir profiláctico (o similar), solo para individuos con evidencia de eliminación de hepatitis B con anticuerpo central y de superficie de hepatitis B positivos y antígeno de superficie de hepatitis B y PCR negativos.
19. Viremia por BK o JC en la visita de cribado.
20. Infección activa que requiere el uso de antimicrobianos orales o intravenosos que permanece sin resolver al menos 14 días antes de la administración de la primera dosis de la medicación del estudio.
21. Individuos con enfermedad renal o del sistema nervioso central activa o un alto nivel de actividad en cualquier sistema orgánico (excepto articular) que requiera terapia inmunosupresora inmediata según determine el investigador.
22. Historia de cáncer, con las excepciones de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas localizado de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino, siempre que el participante esté en remisión y la terapia curativa se completó al menos 12 meses antes del cribado. La historia de otras neoplasias malignas también está permitida siempre que el individuo esté en remisión y la terapia curativa se completó al menos 5 años antes del cribado.
23. Uso planificado o anticipado de cualquier medicamento y procedimiento prohibido durante el estudio.
24. Embarazo o lactancia actual.
25. Recibiendo actualmente hemodiálisis o diálisis peritoneal.

26. Problemas médicos pasados o actuales o hallazgos del examen físico, electrocardiograma o pruebas de laboratorio que no estén enumerados anteriormente, los cuales, en opinión del investigador, pueden plantear un riesgo adicional por la participación en el estudio, pueden interferir con la capacidad del individuo para cumplir con los requisitos del estudio o que puedan afectar la calidad o interpretación de los datos obtenidos del estudio. Estos pueden incluir, pero no limitarse a:

    1. Aneurisma de arteria coronaria conocido.
    2. Historia conocida de trombosis arterial o venosa o alto riesgo de trastorno de coagulación.
    3. Historia conocida de EP o TVP en el pasado.
    4. Enfermedad psiquiátrica o historia de incumplimiento médico que el equipo del estudio considere que hará que el individuo sea poco probable que complete el estudio.
    5. Deterioro significativo de la función de órganos principales (pulmón, corazón, hígado, riñón) o cualquier condición que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del individuo tras la exposición al fármaco del estudio.

27. Individuos con factores de riesgo conocidos aumentados para EVC incluyendo una historia de:

    1. Cardiopatía isquémica (p. ej., historia de infarto agudo de miocardio).
    2. Insuficiencia cardíaca.
    3. Cardiomiopatía.
    4. Valvulopatía cardíaca grave.
    5. Arritmias significativas.
    6. Insuficiencia renal crónica.
    7. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
    8. Diabetes mellitus no controlada.
    9. Hipertensión no controlada.
    10. Fumadores actuales o exfumadores con menos de 3 años desde el cese completo y/o >20 paquetes-año de historia de tabaquismo.
28. Historia de perforación GI idiopática o diverticulitis con alto riesgo de perforación.
29. Tratamiento con inhibidores fuertes del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) (p. ej., probenecid) debido a interacciones farmacológicas.
30. Enfermedad tiroidea no controlada según el investigador principal o el investigador médico responsable.