Valutazione della sicurezza e della tollerabilità del Baricitinib in pazienti con Sindrome di Job con malattia simil-lupus e/o dermatite atopica

• CRITERI DI INCLUSIONE

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Deve essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato o l'assenso.
2. Età >=12 anni.
3. Variante STAT3 documentata che causa la sindrome da iper-IgE.

4. Arruolamento nel protocollo NIH 00-I-0159, Storia naturale, gestione e genetica della sindrome da iperimmunoglobulina E con infezioni ricorrenti (HIES).

   a. Presenza di LES e/o AD come segue: i pazienti con LES devono soddisfare i criteri di classificazione del LES secondo i Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) o i criteri ACR/EULAR 2019. L'AD è definita come un punteggio dello strumento EASI >=16 e un punteggio dello strumento della superficie corporea del 10% allo screening.

5. Capacità di assumere farmaci per via orale e disponibilità ad aderire al regime di intervento dello studio.
6. Per gli individui in terapia con glucocorticoidi, la dose deve essere inferiore a 10 mg al giorno e stabile per i 30 giorni precedenti al Giorno 0.
7. Per gli individui in terapia con idrossiclorochina o altri antimalarici come clorochina o chinacrina, la dose deve essere stata stabile per 90 giorni prima del Giorno 0. La dose massima consentita è idrossiclorochina 400 mg/giorno o 6,5 mg/kg/giorno, a seconda di quale sia maggiore. La dose massima consentita per il fosfato di clorochina è di 500 mg al giorno e per la chinacrina è di 100 mg al giorno.
8. Gli individui possono assumere farmaci ipolipemizzanti se iniziati almeno 90 giorni prima del Giorno 0, e la dose deve essere stabile per 30 giorni prima del Giorno 0.

9. Gli individui con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace quando si impegnano in attività sessuali che possono portare a gravidanza durante l'assunzione del farmaco dello studio. I metodi contraccettivi accettabili includono:

   • Dispositivo intrauterino (IUD)
   • Legatura tubarica bilaterale
   • Astinenza
   • Partner vasectomizzato
   • Contraccezione ormonale utilizzata in combinazione con un metodo di barriera: contenente progestinico (orale, intravaginale, transdermico) o solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) iniziato 30 giorni prima dell'inizio del baricitinib

CRITERI DI ESCLUSIONE

Un individuo che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Storia nota di ipersensibilità al baricitinib o ad altri inibitori JAK.
2. Uso attuale o recente di qualsiasi farmaco/intervento sperimentale (entro 6 mesi o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima del Giorno 0) ad eccezione dei vaccini o delle terapie COVID-19 che hanno ricevuto un'autorizzazione d'emergenza della FDA.
3. Programmazione di partecipare a un altro studio clinico che coinvolge un farmaco sperimentale durante il corso di questo studio.
4. Uso di agenti immunosoppressori o immunomodulatori sistemici entro 90 giorni prima del Giorno 0, ad eccezione degli steroidi sistemici <=10 mg di equivalente di prednisone al giorno.
5. Trattamento attuale o precedente con rituximab nei 6 mesi precedenti al Giorno 0.
6. Trattamento attuale con metotrexato, micofenolato mofetile, altri farmaci immunomodulatori meno comuni come quelli appartenenti alla classe dei farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), belimumab e altri biologici immunosoppressori non altrimenti specificati qui. I partecipanti precedentemente in terapia con metotrexato, micofenolato mofetile, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina o belimumab, altri biologici immunosoppressori o DMARDs devono aver interrotto il farmaco per almeno 90 giorni prima del Giorno 0.
7. Trattamento con ciclofosfamide e metilprednisolone pulsato entro 6 mesi prima del Giorno 0.
8. Ipercolesterolemia: Valori dopo prelievo di sangue a digiuno di 8-12 ore: colesterolo totale >250 mg/dL o LDL >180 mg/dL o ipertrigliceridemia (trigliceridi >300 mg/dL) entro 90 giorni prima del Giorno 0.
9. Storia di abuso di alcol o droghe entro 6 mesi prima del Giorno 0.

10. Presenza di 1 o più delle seguenti anomalie di laboratorio clinicamente significative:

    1. ALT sierica >=3 volte il limite superiore della norma (ULN).
    2. Bilirubina totale sierica >=2 volte ULN.
    3. ANC <=750 cellule/microL.
    4. Emoglobina <=9,0 g/dL.
    5. Conta piastrinica <=100.000/microL.
    6. Creatinina sierica >=2 volte ULN.
11. Procedure chirurgiche maggiori pianificate o anticipate durante lo studio.
12. Piani di ricevere qualsiasi vaccino vivo entro 1 mese dalla prima dose prevista di baricitinib.
13. Disturbi immunodisregolatori noti o sospetti oltre alla sindrome di Job, malattie simili al lupus e/o AD.

14. Infezioni opportunistiche invasive attive (es. infezioni da micobatteri non-TB, istoplasmosi, listeriosi, coccidioidomicosi, polmonite da pneumocystis, aspergillosi) nonostante la risoluzione dell'infezione o infezioni ricorrenti di frequenza anormale o

    infezioni prolungate che suggeriscono uno stato immunocompromesso secondo il giudizio dello sperimentatore.

15. TB attiva nota. I partecipanti con TB latente trattata saranno idonei a partecipare. I partecipanti con TB latente non trattata non saranno esclusi ma saranno valutati da un consulente di malattie infettive e potrebbero diventare idonei per la sperimentazione in base alle raccomandazioni del consulente di malattie infettive.
16. Infezione da HIV.
17. Infezione non trattata da epatite B o C.
18. Riluttanza a ricevere entecavir profilattico (o simile), solo per individui con evidenza di clearance dell'epatite B con anticorpi positivi per il core e la superficie dell'epatite B e antigene di superficie dell'epatite B e PCR negativi.
19. Viremia da BK o JC alla visita di screening.
20. Infezione attiva che richiede l'uso di antimicrobici orali o endovenosi che rimane irrisolta almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del farmaco dello studio.
21. Individui con malattia renale o del sistema nervoso centrale attiva o un alto livello di attività in qualsiasi sistema d'organo (tranne articolare) che richiede una terapia immunosoppressiva immediata secondo lo sperimentatore.
22. Storia di cancro, con le eccezioni del carcinoma a cellule basali, del carcinoma squamocellulare localizzato della pelle o del carcinoma in situ della cervice, a condizione che il partecipante sia in remissione e la terapia curativa sia stata completata almeno 12 mesi prima dello screening. Anche la storia di altre neoplasie maligne è consentita a condizione che l'individuo sia in remissione e la terapia curativa sia stata completata almeno 5 anni prima dello screening.
23. Uso pianificato o anticipato di qualsiasi farmaco e procedura vietati durante lo studio.
24. Gravidanza o allattamento attuale.
25. Attualmente in emodialisi o dialisi peritoneale.

26. Problemi medici passati o attuali o riscontri da esame fisico, elettrocardiogramma o test di laboratorio non elencati sopra, che, a parere dello sperimentatore, possono comportare un rischio aggiuntivo dalla partecipazione allo studio, possono interferire con la capacità dell'individuo di rispettare i requisiti dello studio o che possono influenzare la qualità o l'interpretazione dei dati ottenuti dallo studio. Questi possono includere, ma non sono limitati a:

    1. Aneurisma coronarico noto.
    2. Storia nota di trombosi arteriosa o venosa o ad alto rischio di disturbi della coagulazione.
    3. Storia nota di PE o TVP in passato.
    4. Malattia psichiatrica o storia di non compliance medica che il team di studio ritiene renderà l'individuo improbabile a completare lo studio.
    5. Compromissione significativa della funzione di un organo principale (polmone, cuore, fegato, rene) o qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza dell'individuo dopo l'esposizione al farmaco dello studio.

27. Individui con fattori di rischio noti aumentati per MACE inclusa una storia di:

    1. Cardiopatia ischemica (es. storia di infarto miocardico acuto).
    2. Insufficienza cardiaca.
    3. Cardiomiopatia.
    4. Malattia valvolare cardiaca grave.
    5. Aritmie significative.
    6. Insufficienza renale cronica.
    7. Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
    8. Diabete mellito non controllato.
    9. Ipertensione non controllata.
    10. Fumatori attuali o ex fumatori con meno di 3 anni dalla completa cessazione e/o >20 anni-pacchetto di storia di fumo.
28. Storia di perforazione gastrointestinale idiopatica o diverticolite con alto rischio di perforazione.
29. Trattamento con forti inibitori del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3) (es. probenecid) a causa di interazioni farmacologiche.
30. Malattia tiroidea non controllata secondo lo sperimentatore principale o lo sperimentatore responsabile medico.