Avaliação da Segurança e Tolerabilidade do Baricitinib em Doentes com Síndrome de Job com Doença Semelhante ao Lúpus e/ou Dermatite Atópica

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:

1. Deve ser capaz de compreender e fornecer consentimento ou assentimento informado.
2. Idade >=12 anos.
3. Variante STAT3 documentada causadora de síndrome hiper-IgE.

4. Inscrição no protocolo NIH 00-I-0159, História Natural, Gestão e Genética da Síndrome de Hiperimunoglobulina E de Infeção Recorrente (HIES).

   a. Presença de LES e/ou DA conforme segue: os doentes com LES devem cumprir os critérios de classificação de LES do Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) ou do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) de 2019. A DA é definida como uma pontuação da ferramenta EASI >=16 e uma pontuação da ferramenta de superfície corporal de 10% no rastreio.

5. Capacidade de tomar medicação oral e disponibilidade para aderir ao regime de intervenção do estudo.
6. Para indivíduos em glucocorticoides, a dose deve ser inferior a 10 mg diários e estável nos 30 dias anteriores ao Dia 0.
7. Para indivíduos em hidroxicloroquina ou outros antimaláricos como cloroquina ou quinacrina, a dose deve ter estado estável durante 90 dias antes do Dia 0. A dose máxima permitida é de hidroxicloroquina 400 mg/dia ou 6,5 mg/kg/dia, o que for maior. A dose máxima permitida para fosfato de cloroquina é de 500 mg diários, e para quinacrina é de 100 mg diários.
8. Os indivíduos podem estar em medicamentos hipolipemiantes se iniciados pelo menos 90 dias antes do Dia 0, e a dose deve estar estável durante 30 dias antes do Dia 0.

9. Indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar pelo menos um método altamente eficaz de contraceção ao praticar atividades sexuais que possam resultar em gravidez durante a toma do fármaco do estudo. Métodos de contraceção aceitáveis incluem:

   • Dispositivo intrauterino (DIU)
   • Ligação tubária bilateral
   • Abstinência
   • Parceiro vasectomizado
   • Contraceção hormonal usada em combinação com método de barreira: contendo progestogénio (oral, intravaginal, transdérmico) ou apenas progestogénio (oral, injetável, implantável) iniciada 30 dias antes do início do baricitinib

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Um indivíduo que cumpra qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. História conhecida de hipersensibilidade ao baricitinib ou outros inibidores de JAK.
2. Uso atual ou recente de qualquer fármaco/intervenção experimental (dentro de 6 meses ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 0), exceto vacinas ou terapias para COVID-19 que tenham recebido autorização de emergência da FDA.
3. Agendado para participar noutro estudo clínico envolvendo um fármaco experimental durante o decorrer deste estudo.
4. Uso de agentes imunossupressores ou imunomoduladores sistémicos dentro de 90 dias antes do Dia 0, exceto esteroides sistémicos <=10 mg de equivalente de prednisona por dia.
5. Tratamento atual ou prévio com rituximab nos 6 meses anteriores ao Dia 0.
6. Tratamento atual com metotrexato, micofenolato de mofetilo, outros fármacos imunomoduladores menos comuns como os que se enquadram na classe dos fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), belimumabe e outros biológicos imunossupressores não especificados de outra forma aqui. Participantes previamente em metotrexato, micofenolato de mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina ou belimumabe, outros biológicos imunossupressores ou DMARDs devem ter interrompido o fármaco pelo menos 90 dias antes do Dia 0.
7. Tratamento com ciclofosfamida e metilprednisolona em pulsos dentro de 6 meses antes do Dia 0.
8. Hipercolesterolemia: Valores após amostra de sangue em jejum de 8 a 12 horas: colesterol total >250 mg/dL ou LDL >180 mg/dL ou hipertrigliceridemia (triglicéridos >300 mg/dL) dentro de 90 dias antes do Dia 0.
9. História de abuso de álcool ou drogas dentro de 6 meses antes do Dia 0.

10. Presença de 1 ou mais das seguintes anormalidades laboratoriais clinicamente significativas:

    1. TGP sérica >=3 vezes o limite superior do normal (LSN).
    2. Bilirrubina total sérica >=2 vezes o LSN.
    3. ANC <=750 células/microL.
    4. Hemoglobina <=9,0 g/dL.
    5. Contagem de plaquetas <=100.000/microL.
    6. Creatinina sérica >=2 vezes o LSN.
11. Procedimento cirúrgico maior planeado ou antecipado durante o estudo.
12. Planos para receber qualquer vacina viva dentro de 1 mês da dose antecipada do baricitinib.
13. Distúrbios imunodisregulatórios conhecidos ou suspeitos além da síndrome de Job, doença lúpus-like e/ou DA.

14. Infeções oportunistas invasivas ativas (ex., infeções micobacterianas não-TB, histoplasmose, listeriose, coccidioidomicose, pneumonia por Pneumocystis, aspergilose) apesar da resolução da infeção ou infeções recorrentes de frequência anormal ou

    infeções prolongadas sugerindo um estado imunocomprometido conforme avaliado pelo investigador.

15. TB ativa conhecida. Participantes com TB latente tratada serão elegíveis para participar. Participantes com TB latente não tratada não serão excluídos, mas serão avaliados por um consultor de doenças infecciosas e podem tornar-se elegíveis para o ensaio com base nas recomendações do consultor de doenças infecciosas.
16. Infeção por VIH.
17. Infeção não tratada por hepatite B ou C.
18. Indisponibilidade para receber entecavir profilático (ou similar), apenas para indivíduos com evidência de clearance da hepatite B com anticorpo do núcleo e da superfície da hepatite B positivos e antigénio de superfície da hepatite B e PCR negativos.
19. Viremia por BK ou JC na visita de rastreio.
20. Infeção ativa que requer o uso de antimicrobianos orais ou intravenosos que permaneça não resolvida pelo menos 14 dias antes da administração da primeira dose da medicação do estudo.
21. Indivíduos com doença renal ou do sistema nervoso central ativa ou um alto nível de atividade em qualquer sistema orgânico (exceto articular) que exija terapia imunossupressora imediata conforme determinado pelo investigador.
22. História de cancro, com exceções de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular localizado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero, desde que o participante esteja em remissão e a terapia curativa tenha sido concluída pelo menos 12 meses antes do rastreio. História de outras malignidades também é permitida desde que o indivíduo esteja em remissão e a terapia curativa tenha sido concluída pelo menos 5 anos antes do rastreio.
23. Uso planeado ou antecipado de quaisquer medicamentos e procedimentos proibidos durante o estudo.
24. Gravidez ou amamentação atual.
25. Atualmente a receber hemodiálise ou diálise peritoneal.

26. Problemas médicos passados ou atuais ou achados do exame físico, eletrocardiograma ou testes laboratoriais que não estão listados acima, os quais, na opinião do investigador, podem representar risco adicional da participação no estudo, podem interferir com a capacidade do indivíduo de cumprir os requisitos do estudo ou que possam impactar a qualidade ou interpretação dos dados obtidos do estudo. Estes podem incluir, mas não se limitam a:

    1. Aneurisma da artéria coronária conhecido.
    2. História conhecida de trombose arterial ou venosa ou alto risco para distúrbio de coagulação.
    3. História conhecida de EP ou TVP no passado.
    4. Doença psiquiátrica ou história de não conformidade médica que a equipa do estudo considere que torne o indivíduo pouco provável de completar o estudo.
    5. Comprometimento significativo da função de órgãos principais (pulmão, coração, fígado, rim) ou qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do indivíduo após exposição ao fármaco do estudo.

27. Indivíduos com fatores de risco conhecidos aumentados para MACE incluindo história de:

    1. Doença cardíaca isquémica (ex., história de enfarte agudo do miocárdio).
    2. Insuficiência cardíaca.
    3. Cardiomiopatia.
    4. Doença valvular cardíaca grave.
    5. Arritmias significativas.
    6. Insuficiência renal crónica.
    7. Acidente cerebrovascular ou ataque isquémico transitório.
    8. Diabetes mellitus não controlada.
    9. Hipertensão não controlada.
    10. Fumadores atuais ou ex-fumadores com menos de 3 anos desde a cessação completa e/ou >20 anos-maço de história de tabagismo.
28. História de perfuração GI idiopática ou diverticulite com alto risco de perfuração.
29. Tratamento com inibidores fortes do transportador de anião orgânico 3 (OAT3) (ex., probenecida) devido a interações medicamentosas.
30. Doença da tiroide não controlada conforme o investigador principal ou investigador responsável medicamente.