Evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af Baricitinib hos patienter med Job-syndrom med lupus-lignende sygdom og/eller atopisk dermatitis

• INKLUSIONSKRITERIER

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Skal være i stand til at forstå og give informeret samtykke eller assens.
2. Alder >=12 år.
3. Dokumenteret STAT3-variant, der forårsager hyper-IgE-syndrom.

4. Indskrivning i NIH-protokol 00-I-0159, Naturlig historie, behandling og genetik af Hyperimmunoglobulin E Recidiverende Infektionssyndrom (HIES).

   a. Tilstedeværelse af SLE og/eller AD som følger: SLE-patienter skal opfylde enten Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) SLE-klassifikationskriterier. AD defineres som en EASI-værktøjsscore >=16 og en kropsoverfladeareal-score på 10% ved screening.

5. Evne til at tage oral medicin og villighed til at overholde studieinterventionsregimet.
6. For personer på glukokortikoider skal dosen være mindre end 10 mg dagligt og stabil i de 30 dage før dag 0.
7. For personer på hydroxychloroquin eller andre antimalariamidler som chloroquin eller quinacrin, skal dosen have været stabil i 90 dage før dag 0. Den maksimalt tilladte dosis er hydroxychloroquin 400 mg/dag eller 6,5 mg/kg/dag, alt efter hvad der er højest. Den maksimalt tilladte dosis for chloroquinfosfat er 500 mg dagligt, og for quinacrin er den 100 mg dagligt.
8. Personer kan være på kolesterolsænkende medicin, hvis den er påbegyndt mindst 90 dage før dag 0, og dosen skal være stabil i 30 dage før dag 0.

9. Personer med reproduktiv potentiale skal acceptere at bruge mindst en meget effektiv præventionsmetode, når de deltager i seksuelle aktiviteter, der kan resultere i graviditet, mens de er på studielægemidlet. Acceptable præventionsmetoder inkluderer:

   • Intrauterin spiral (IUD)
   • Bilateral tubal ligatur
   • Abstinens
   • Vasektomeret partner
   • Hormonel prævention brugt i kombination med barrieremetode: progestogenholdig (oral, intravaginal, transdermal) eller kun progestogen (oral, injicerbar, implanterbar) startende 30 dage før påbegyndelse af baricitinib

EKSKLUSIONSKRITERIER

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Kendt historie med overfølsomhed over for baricitinib eller andre JAK-hæmmere.
2. Nuværende eller nylig brug af ethvert undersøgelseslægemiddel/intervention (inden for 6 måneder eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dag 0) undtagen COVID-19-vacciner eller behandlinger, der har fået FDA's nødhjælpsgodkendelse.
3. Planlagt deltagelse i et andet klinisk studie med et undersøgelseslægemiddel i løbet af denne undersøgelse.
4. Brug af systemiske immundæmpende eller immunmodulerende midler inden for 90 dage før dag 0, undtagen systemiske steroider <=10 mg prednisonekvivalent pr. dag.
5. Nuværende eller tidligere behandling med rituximab i de 6 måneder før dag 0.
6. Nuværende behandling med methotrexat, mycophenolat mofetil, andre mindre almindelige immunmodulerende lægemidler som dem, der falder ind under kategorien sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD'er), belimumab og andre immundæmpende biologika, der ikke er angivet her. Deltagere, der tidligere har været på methotrexat, mycophenolat mofetil, azathioprin, tacrolimus, cyclosporin eller belimumab, andre immundæmpende biologika eller DMARD'er, skal være stoppet med lægemidlet mindst 90 dage før dag 0.
7. Behandling med cyclophosphamid og puls methylprednisolon inden for 6 måneder før dag 0.
8. Hyperkolesterolæmi: Værdier efter 8- til 12-times fastende blodprøve: totalt kolesterol >250 mg/dL eller LDL >180 mg/dL eller hypertriacylglyceridæmi (triacylglycerid >300 mg/dL) inden for 90 dage før dag 0.
9. Historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for 6 måneder før dag 0.

10. Tilstedeværelse af 1 eller flere af følgende klinisk signifikante laboratorieabnormaliteter:

    1. Serum ALT >=3 gange øvre normalgrænse.
    2. Serum totalt bilirubin >=2 gange øvre normalgrænse.
    3. ANC <=750 celler/mikroL.
    4. Hæmoglobin <=9,0 g/dL.
    5. Blodpladetal <=100.000/mikroL.
    6. Serum kreatinin >=2 gange øvre normalgrænse.
11. Planlagt eller forventet større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
12. Planer om at modtage levende vacciner inden for 1 måned af den forventede første dosis baricitinib.
13. Kendte eller mistænkte immundysregulatoriske lidelser udover Jobs syndrom, lupus-lignende sygdom og/eller AD.

14. Aktiv invasiv opportunistisk infektion (f.eks. ikke-TB-mykobakterielle infektioner, histoplasmose, listeriose, coccidioidomykose, pneumocystis-pneumoni, aspergillose) på trods af infektionsopløsning eller ellers recidiverende infektioner af unormal hyppighed eller

    langvarige infektioner, der tyder på en immunkompromitteret status efter forskerens vurdering.

15. Kendt aktiv TB. Deltagere med behandlet LTB vil være berettigede til at deltage. Deltagere med ubehandlet LTB vil ikke blive udelukket, men vil blive evalueret af en infektionssygdomskonsulent og kan blive berettigede til forsøget baseret på infektionssygdomskonsulentens anbefalinger.
16. Infektion med HIV.
17. Ubehandlet infektion med hepatitis B eller C.
18. Uvillighed til at modtage profylaktisk entecavir (eller lignende), kun for personer med tegn på udryddelse af hepatitis B med positiv hepatitis B-kerne- og overfladeantistof og negativ hepatitis B-overfladeantigen og PCR.
19. BK- eller JC-viræmi ved screeningsbesøget.
20. Aktiv infektion, der kræver brug af orale eller intravenøse antimikrobielle midler, der ikke er afklaret mindst 14 dage før administration af den første dosis af studielægemidlet.
21. Personer med aktiv nyre- eller centralnervesystemsygdom eller et højt aktivitetsniveau i ethvert organsystem (undtagen leddene), der kræver øjeblikkelig immundæmpende behandling efter forskerens vurdering.
22. Historie med kræft, med undtagelse af basalcellecarcinom, lokaliseret planocellulært carcinom i huden eller in situ-carcinom i livmoderhalsen, forudsat at deltageren er i remission og kurativ behandling blev afsluttet mindst 12 måneder før screening. Historie med andre maligniteter er også tilladt, forudsat at personen er i remission og kurativ behandling blev afsluttet mindst 5 år før screening.
23. Planlagt eller forventet brug af nogen forbudte lægemidler og procedurer under undersøgelsen.
24. Graviditet eller nuværende amning.
25. Nuværende modtager af hemodialyse eller peritonealdialyse.

26. Tidligere eller nuværende medicinske problemer eller fund fra fysisk undersøgelse, elektrokardiogram eller laboratorieprøver, der ikke er opført ovenfor, som efter forskerens mening kan udgøre yderligere risiko ved deltagelse i undersøgelsen, kan forstyrre personens evne til at overholde studiekravene eller som kan påvirke kvaliteten eller fortolkningen af dataene fra undersøgelsen. Disse kan inkludere, men er ikke begrænset til:

    1. Kendt koronararterieaneurisme.
    2. Kendt historie med arteriel eller venøs trombose eller høj risiko for blodpropssygdom.
    3. Kendt historie med lungeemboli eller dyb venetrombose tidligere.
    4. Psykisk sygdom eller historie med medicinsk ikke-overholdelse, som studieteamet føler, vil gøre det usandsynligt, at personen gennemfører undersøgelsen.
    5. Signifikant nedsættelse af større organfunktion (lunger, hjerte, lever, nyrer) eller enhver tilstand, der efter forskerens mening ville bringe personens sikkerhed i fare efter eksponering for studielægemidlet.

27. Personer med kendte øgede risikofaktorer for MACE, herunder en historie med:

    1. Iskæmisk hjertesygdom (f.eks. historie med akut myokardieinfarkt).
    2. Hjertesvigt.
    3. Kardiomyopati.
    4. Svær klapsygdom.
    5. Signifikante arytmier.
    6. Kronisk nyresvigt.
    7. Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
    8. Ukontrolleret diabetes mellitus.
    9. Ukontrolleret hypertension.
    10. Nuværende rygere eller tidligere rygere med mindre end 3 år siden fuldstændig ophør og/eller >20 pakkeår rygehistorie.
28. Historie med idiopatisk GI-perforation eller divertikulitis med høj risiko for perforation.
29. Behandling med stærke organiske aniontransporter 3-hæmmere (OAT3) (f.eks. probenecid) på grund af lægemiddelinteraktioner.
30. Ukontrolleret thyroideasygdom efter hovedforskerens eller medicinsk ansvarlig forskers vurdering.