Evaluering av sikkerhet og tolerabilitet av Baricitinib hos pasienter med Job-syndrom med lupus-lignende sykdom og/eller atopisk dermatitt

• INKLUSJONSKRITERIER

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

1. Må kunne forstå og gi informert samtykke eller assent.
2. Aldri ≥12 år.
3. Dokumentert STAT3-variant som forårsaker hyper-IgE-syndrom.

4. Innmelding i NIH-protokoll 00-I-0159, Naturhistorie, håndtering og genetikk for hyperimmunoglobulin E-resistent infeksjonssyndrom (HIES).

   a. Tilstedeværelse av SLE og/eller AD som følger: SLE-pasienter bør oppfylle enten Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) SLE-klassifiseringskriterier. AD er definert som EASI-verktøyscore ≥16 og kroppsoverflate-verktøyscore på 10 % ved screening.

5. Evne til å ta oral medisin og villighet til å følge studieintervensjonsregimet.
6. For personer på glukokortikoider, må dosen være mindre enn 10 mg daglig og stabil i de 30 dagene før dag 0.
7. For personer på hydroxyklorokin eller andre antimalariamidler som klorokin eller kinakrin, må dosen ha vært stabil i 90 dager før dag 0. Maksimal tillatt dose er hydroxyklorokin 400 mg/dag eller 6,5 mg/kg/dag, avhengig av hva som er størst. Maksimal tillatt dose for klorokinfosfat er 500 mg daglig, og for kinakrin er det 100 mg daglig.
8. Personer kan bruke lipidsenkende medisiner dersom de ble startet minst 90 dager før dag 0, og dosen må være stabil i 30 dager før dag 0.

9. Personer med reproduktivt potensial må samtykke til å bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode når de deltar i seksuelle aktiviteter som kan føre til graviditet mens de er på studiemedisinen. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Spiral (IUD)
   • Bilateralt tubaligatur
   • Abstinens
   • Vasektomisert partner
   • Hormonell prevensjon brukt i kombinasjon med barriere-metode: progestogenholdig (oral, intravaginal, transdermal) eller progestogen-only (oral, injiserbar, implanterbar) startet 30 dager før start av baricitinib

EKSKLUSJONSKRITERIER

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Kjent historie med overfølsomhet for baricitinib eller andre JAK-hemmere.
2. Nåværende eller nylig bruk av noen undersøkelsesmedisin/intervensjon (innen 6 måneder eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før dag 0) bortsett fra COVID-19-vaksiner eller terapier som har fått FDA-nødsituasjonsgodkjenning.
3. Planlagt deltakelse i en annen klinisk studie som involverer en undersøkelsesmedisin i løpet av denne studien.
4. Bruk av systemiske immunsuppressive eller immunmodulerende midler innen 90 dager før dag 0, bortsett fra systemiske steroider ≤10 mg prednisonekvivalent per dag.
5. Nåværende eller tidligere behandling med rituximab i de 6 månedene før dag 0.
6. Nåværende behandling med metotrexat, mycofenolat mofetil, andre mindre vanlige immunmodulerende medisiner som faller inn under klassen sykdomsmodifiserende antireumatiske midler (DMARDs), belimumab og andre immunsuppressive biologika som ikke er spesifisert her. Deltakere som tidligere har brukt metotrexat, mycofenolat mofetil, azatioprin, takrolimus, syklosporin eller belimumab, andre immunsuppressive biologika eller DMARDs bør ha vært uten medisinen i minst 90 dager før dag 0.
7. Behandling med syklofosfamid og pulsmetylprednisolon innen 6 måneder før dag 0.
8. Hyperkolesterolemi: Verdier etter 8- til 12-timers fastende blodprøve: total kolesterol >250 mg/dL eller LDL >180 mg/dL eller hypertrygliceridemi (triglyserid >300 mg/dL) innen 90 dager før dag 0.
9. Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 6 måneder før dag 0.

10. Tilstedeværelse av 1 eller flere av følgende klinisk signifikante laboratorieavvik:

    1. Serum-ALT ≥3 ganger øvre normalgrense.
    2. Serum totalt bilirubin ≥2 ganger øvre normalgrense.
    3. ANC ≤750 celler/µL.
    4. Hemoglobin ≤9,0 g/dL.
    5. Blodplateettall ≤100 000/µL.
    6. Serumkreatinin ≥2 ganger øvre normalgrense.
11. Planlagt eller forventet større kirurgisk inngrep under studien.
12. Planer om å motta levende vaksiner innen 1 måned av forventet første dose baricitinib.
13. Kjente eller mistenkte immundysregulatoriske lidelser bortsett fra Jobs syndrom, lupus-lignende sykdom og/eller AD.

14. Aktive invasive opportunistiske infeksjoner (f.eks. ikke-TB-mykobakterielle infeksjoner, histoplasmose, listeriose, coccidioidomykose, pneumocystispneumoni, aspergillose) til tross for infeksjonsoppklaring eller ellers tilbakevendende infeksjoner av unormal frekvens eller

    langvarige infeksjoner som tyder på en immunsvekket status etter forskerens vurdering.

15. Kjent aktiv TB. Deltakere med behandlet LTB vil være kvalifisert til å delta. Deltakere med ubehandlet LTB vil ikke bli ekskludert, men vil bli vurdert av en infeksjonsmedisinsk konsulent og kan bli kvalifisert for studien basert på infeksjonsmedisinsk konsulents anbefalinger.
16. Infeksjon med HIV.
17. Ubehandlet infeksjon med hepatitt B eller C.
18. Uvillighet til å motta profylaktisk entecavir (eller lignende), kun for personer med tegn på klarering av hepatitt B med positiv hepatitt B-kjerne- og overflateantistoff og negativ hepatitt B-overflateantigen og PCR.
19. BK- eller JC-viremi ved screeningsbesøk.
20. Aktiv infeksjon som krever bruk av orale eller intravenøse antimikrobielle midler som forblir uløst minst 14 dager før administrasjon av første dose studiemedisin.
21. Personer med aktiv nyre- eller sentralnervesystem-sykdom eller et høyt aktivitetsnivå i ethvert organsystem (unntatt ledd) som krever umiddelbar immunsuppressiv terapi etter forskerens vurdering.
22. Historie med kreft, med unntak av basalcellekarsinom, lokalisert planocellulært karsinom i huden eller in situ-karsinom i livmorhalsen, forutsatt at deltakeren er i remisjon og kurativ terapi ble fullført minst 12 måneder før screening. Historie med andre maligniteter er også tillatt forutsatt at personen er i remisjon og kurativ terapi ble fullført minst 5 år før screening.
23. Planlagt eller forventet bruk av noen forbudte medisiner og prosedyrer under studien.
24. Graviditet eller pågående amming.
25. Nåværende hemodialyse eller peritonealdialyse.

26. Tidligere eller nåværende medisinske problemer eller funn fra fysisk undersøkelse, elektrokardiogram eller laboratorietesting som ikke er oppført ovenfor, som etter forskerens mening kan medføre ytterligere risiko fra deltakelse i studien, kan forstyrre personens evne til å overholde studiekravene eller som kan påvirke kvaliteten eller tolkningen av dataene fra studien. Disse kan inkludere, men er ikke begrenset til:

    1. Kjent koronararterieaneurisme.
    2. Kjent historie med arteriell eller venøs trombose eller høy risiko for blodproppforstyrrelse.
    3. Kjent historie med lungeemboli eller dyp venetrombose tidligere.
    4. Psykisk sykdom eller historie med medisinsk ikke-overholdelse som studieteamet føler vil gjøre det usannsynlig at personen fullfører studien.
    5. Betydelig nedsatt funksjon i hovedorganer (lunge, hjerte, lever, nyre) eller enhver tilstand som etter forskerens mening vil sette personens sikkerhet i fare etter eksponering for studiemedisinen.

27. Personer med kjente økte risikofaktorer for MACE inkludert historie med:

    1. Iskemisk hjertesykdom (f.eks. historie med akutt hjerteinfarkt).
    2. Hjertesvikt.
    3. Kardiomyopati.
    4. Alvorlig hjerteklaffesykdom.
    5. Betydelige arytmier.
    6. Kronisk nyresvikt.
    7. Hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall.
    8. Ukontrollert diabetes mellitus.
    9. Ukontrollert hypertensjon.
    10. Nåværende røykere eller tidligere røykere med mindre enn 3 år siden fullstendig opphør og/eller >20 pakkeår røykehistorie.
28. Historie med idiopatisk GI-perforasjon eller divertikulitt med høy risiko for perforasjon.
29. Behandling med sterke organiske aniontransporter 3-hemmere (OAT3) (f.eks. probenecid) på grunn av legemiddelinteraksjoner.
30. Ukontrollert thyreoideasykdom etter hovedforsker eller medisinsk ansvarlig forsker.