Utvärdering av säkerheten och tolerabiliteten hos Baricitinib hos patienter med Jobs syndrom med lupusliknande sjukdom och/eller atopiskt eksem

• INKLUSIONSKRITERIER

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier:

1. Måste kunna förstå och ge informerat samtycke eller medgivande.
2. Ålder >=12 år.
3. Dokumenterad STAT3-variant som orsakar hyper-IgE-syndrom.

4. Registrering i NIH-protokoll 00-I-0159, Naturlig historia, hantering och genetik av hyperimmunoglobulin E återkommande infektionssyndrom (HIES).

   a. Närvaro av SLE och/eller AD enligt följande: SLE-patienter ska uppfylla antingen Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) SLE-klassificeringskriterier. AD definieras som EASI-verktygspoäng >=16 och kroppsytans yta poäng på 10 % vid screening.

5. Förmåga att ta oral medicin och vara villig att följa studieinterventionsregimen.
6. För individer på glukokortikoider måste dosen vara mindre än 10 mg dagligen och stabil under de 30 dagarna före dag 0.
7. För individer på hydroxiklorokin eller andra antimalariamedel som klorokin eller kinakrin måste dosen ha varit stabil i 90 dagar före dag 0. Den högsta tillåtna dosen är hydroxiklorokin 400 mg/dag eller 6,5 mg/kg/dag, beroende på vilket som är högre. Den högsta tillåtna dosen för klorokinfosfat är 500 mg dagligen, och för kinakrin är det 100 mg dagligen.
8. Individer får vara på kolesterolhöjande läkemedel om de initierades minst 90 dagar före dag 0, och dosen måste vara stabil i 30 dagar före dag 0.

9. Individer med reproduktionspotential måste samtycka till att använda minst en mycket effektiv preventivmetod när de ägnar sig åt sexuella aktiviteter som kan leda till graviditet medan de tar studieläkemedlet. Acceptabla preventivmetoder inkluderar:

   • Intrauterin spiral (IUD)
   • Bilateralt tubarligatur
   • Abstinens
   • Vasektomerad partner
   • Hormonell preventivmedel använda i kombination med barriärmetod: progestogeninnehållande (oralt, intravaginalt, transdermalt) eller progestogen-endast (oralt, injicerbart, implanterbart) startande 30 dagar före initiering av baricitinib

EXKLUSIONSKRITERIER

En individ som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

1. Känd historik av överkänslighet mot baricitinib eller andra JAK-hämmare.
2. Nuvarande eller nyligen användning av något undersökningsläkemedel/intervention (inom 6 månader eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före dag 0) utom för COVID-19-vacciner eller terapier som har beviljats ett FDA-nödfallstillstånd.
3. Planerad att delta i en annan klinisk studie som involverar ett undersökningsläkemedel under loppet av denna studie.
4. Användning av systemiska immunosuppressiva eller immunmodulerande medel inom 90 dagar före dag 0, utom systemiska steroider <=10 mg prednisonekvivalent per dag.
5. Nuvarande eller tidigare behandling med rituximab under de 6 månaderna före dag 0.
6. Nuvarande behandling med metotrexat, mykofenolatmofetil, andra mindre vanliga immunmodulerande läkemedel såsom de som faller inom klassen sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), belimumab och andra immunosuppressiva biologiska läkemedel som inte anges annars här. Deltagare som tidigare varit på metotrexat, mykofenolatmofetil, azatioprin, takrolimus, cyklosporin eller belimumab, andra immunosuppressiva biologiska läkemedel eller DMARDs bör ha avbrutit läkemedlet i minst 90 dagar före dag 0.
7. Behandling med cyklofosfamid och pulsmetylprednisolon inom 6 månader före dag 0.
8. Hyperkolesterolemi: Värden efter 8- till 12-timmars fastande blodprov: totalt kolesterol >250 mg/dL eller LDL >180 mg/dL eller hypertriglyceridemi (triglycerid >300 mg/dL) inom 90 dagar före dag 0.
9. Historik av alkohol- eller drogmissbruk inom 6 månader före dag 0.

10. Närvaro av 1 eller flera av följande kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser:

    1. Serum ALT >=3 gånger övre referensgränsen.
    2. Serum totalt bilirubin >=2 gånger övre referensgränsen.
    3. ANC <=750 celler/mikroL.
    4. Hemoglobin <=9,0 g/dL.
    5. Trombocytantal <=100 000/mikroL.
    6. Serumkreatinin >=2 gånger övre referensgränsen.
11. Planerad eller förväntad större kirurgisk procedur under studien.
12. Planerar att få några levande vacciner inom 1 månad från den förväntade första dosen av baricitinib.
13. Kända eller misstänkta immundysregulatoriska störningar förutom Jobs syndrom, lupusliknande sjukdom och/eller AD.

14. Aktiva invasiva opportunistiska infektioner (t.ex. icke-TB-mykobakteriella infektioner, histoplasmos, listerios, coccidioidomykos, pneumocystispneumoni, aspergillos) trots infektionsupplösning eller annars återkommande infektioner av onormal frekvens eller

    förlängda infektioner som tyder på ett immunsupprimerat tillstånd enligt bedömning av undersökningsledaren.

15. Känd aktiv TB. Deltagare med behandlad LTB kommer att vara berättigade att delta. Deltagare med obehandlad LTB kommer inte att uteslutas men kommer att utvärderas av en infektionssjukdomskonsult och kan bli berättigade för försöket baserat på infektionssjukdomskonsultens rekommendationer.
16. Infektion med HIV.
17. Obehandlad infektion med hepatit B eller C.
18. Ovilja att få profylaktisk entekavir (eller liknande), endast för individer med bevis på clearance av hepatit B med positiv hepatit B-kärna och ytantikropp och negativ hepatit B-ytaantigen och PCR.
19. BK- eller JC-viremi vid screeningsbesöket.
20. Aktiv infektion som kräver användning av oral eller intravenös antimikrobiell behandling som förblir olöst minst 14 dagar före administrationen av den första dosen av studieläkemedlet.
21. Individer med aktiv njur- eller centralnervsjukdom eller en hög aktivitetsnivå i något organsystem (förutom artikulärt) som kräver omedelbar immunosuppressiv terapi enligt bedömning av undersökningsledaren.
22. Historik av cancer, med undantag av basalcellscancer, lokaliserad skivepitelcancer i huden eller in situ-cervixcancer, förutsatt att deltagaren är i remission och kurativ terapi slutfördes minst 12 månader före screening. Historik av andra maligniteter är också tillåten förutsatt att individen är i remission och kurativ terapi slutfördes minst 5 år före screening.
23. Planerad eller förväntad användning av några förbjudna läkemedel och procedurer under studien.
24. Graviditet eller nuvarande amning.
25. Nuvarande hemodialys eller peritonealdialys.

26. Tidigare eller nuvarande medicinska problem eller fynd från fysisk undersökning, elektrokardiogram eller laboratorietest som inte listas ovan, vilka, enligt undersökningsledarens åsikt, kan innebära ytterligare risk från deltagande i studien, kan störa individens förmåga att följa studie-kraven eller som kan påverka kvaliteten eller tolkningen av data som erhållits från studien. Dessa kan inkludera, men är inte begränsade till:

    1. Känd koronar aneurysm.
    2. Känd historik av arteriell eller venös trombos eller hög risk för koagulationsrubbning.
    3. Känd historik av PE eller DVT tidigare.
    4. Psykisk sjukdom eller historik av medicinsk icke-efterlevnad som studie-teamet anser kommer att göra individen osannolik att slutföra studien.
    5. Betydlig nedsättning av större organfunktion (lunga, hjärta, lever, njure) eller något tillstånd som, enligt undersökningsledarens åsikt, skulle äventyra individens säkerhet efter exponering för studieläkemedlet.

27. Individer med kända ökade riskfaktorer för MACE inklusive en historik av:

    1. Ischemisk hjärtsjukdom (t.ex. historik av akut myokardinfarkt).
    2. Hjärtsvikt.
    3. Kardiomyopati.
    4. Svår klaffhjärtssjukdom.
    5. Signifikanta arytmier.
    6. Kronisk njursvikt.
    7. Cerebrovaskulär olycka eller transient ischemisk attack.
    8. Okontrollerad diabetes mellitus.
    9. Okontrollerad hypertoni.
    10. Nuvarande rökare eller tidigare rökare med mindre än 3 år sedan fullständig upphörande och/eller >20 pack-years rökhistorik.
28. Historik av idiopatisk GI-perforation eller divertikulit med hög risk för perforation.
29. Behandling med starka organiska aniontransportör 3-hämmare (OAT3) (t.ex. probenecid) på grund av läkemedelsinteraktioner.
30. Okontrollerad sköldkörtelsjukdom enligt huvudundersökningsledaren eller medicinskt ansvarig undersökningsledare.