Évaluer la sécurité, la tolérabilité, les caractéristiques de biodistribution et l'efficacité préliminaire de BioTTT001

Critères d'inclusion :

1. Âge compris entre 18 et 70 ans (valeurs limites incluses) ;
2. Patients diagnostiqués avec un CBNPC par histopathologie, ayant connu une récidive ou une progression après un traitement standard, et présentant des cellules tumorales dans le liquide céphalo-rachidien ou un diagnostic d'IRM de métastases leptoméningées ;
3. Score d'état général (PS) ≤ 3 points ;
4. Éligible à la pose d'un réservoir d'Ommaya selon l'investigateur, et répondant aux conditions d'administration du médicament ;
5. Espérance de vie ≥ 3 mois ;

6. Bonne fonction organique, définie comme suit :

   1. Numération formule sanguine (sans transfusion sanguine ou autres traitements dans les 14 jours) : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L, hémoglobine ≥ 90 g/L, numération leucocytaire ≥ 3,0 × 10^9/L ;
   2. Fonction de coagulation : temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois la LSN ;
   3. Fonction hépatique : bilirubine totale (BT) ≤ 1,5 fois la LSN, participants avec syndrome de Gilbert ≤ 3 fois la LSN, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 fois la LSN (en cas de métastases hépatiques, ALT ou AST ≤ 5 fois la LSN) ;
   4. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calcul par formule de Cockcroft-Gault, voir annexe 3) ;
7. Participation volontaire et signature du formulaire de consentement éclairé après explication du contenu de l'étude avant le début des procédures pertinentes ;
8. Pour les participants et partenaires en âge de procréer et ayant une activité sexuelle, accord d'utiliser des méthodes de contraception efficaces approuvées médicalement pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose, comme la contraception à double barrière, et les hommes acceptent de ne pas faire de don de sperme ;
9. Pour les femmes en âge de procréer, le résultat du test de grossesse sanguin dans les 7 jours avant la première dose doit être négatif, et acceptation de subir des tests de grossesse supplémentaires pendant l'étude. La capacité de procréation désigne les femmes n'ayant pas subi de stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie totale) ou n'étant pas ménopausées ; la ménopause est définie comme une aménorrhée ≥ 12 mois chez les femmes de plus de 45 ans, excluant d'autres causes d'aménorrhée. De plus, pour les femmes de moins de 50 ans, les taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) doivent être dans la plage post-ménopausique pour confirmer la ménopause ;
10. Bonne observance, volonté et capacité à suivre toutes les procédures de l'étude et à coopérer pour l'observation et le suivi.
11. Si les patients ont déjà reçu un traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) pendant plus de deux semaines et n'ont qu'une progression cérébrale, ils doivent poursuivre le traitement par ITK pendant la période d'inclusion et ne peuvent pas passer arbitrairement à d'autres ITK.

Critères d'exclusion :

1. Patients ayant reçu un traitement antitumoral systémique dans les deux semaines, incluant chimiothérapie intraveineuse, chimiothérapie intrathécale ou radiothérapie cérébrale totale (excluant l'immunothérapie) ;
2. Immunothérapie administrée dans les 6 semaines avant la première dose ;
3. Médecine traditionnelle chinoise avec indications antitumorales administrée dans les 2 semaines avant la première dose ;
4. Patients avec épilepsie non contrôlée ;
5. Ceux ayant reçu tout autre médicament expérimental dans les 4 semaines avant la première dose ;
6. Chirurgies majeures d'organes (excluant la biopsie) ou traumatismes significatifs dans les 4 semaines avant la première dose, ou ceux nécessitant une chirurgie élective pendant l'étude ;
7. Patients avec antécédents de thérapie cellulaire, génique ou de virus oncolytique ;
8. Personnes avec allergies connues ou suspectées aux principes actifs, excipients ou agents de contraste du médicament étudié ou des agents de contraste d'imagerie ;
9. Patients avec antécédents de transplantation d'organe ou transplantation d'organe planifiée pendant l'étude ;
10. Infections actives nécessitant un traitement systémique intraveineux ou infections non contrôlées, ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C survenant pendant le dépistage ou avant la première dose ;
11. Patients avec troubles graves de la coagulation ou signes de risque hémorragique significatif ; antécédents de saignement gastro-intestinal ; tout autre événement hémorragique de grade CTCAE 2 ou plus dans les 6 mois ;
12. Participants ayant reçu des immunosuppresseurs (par exemple, azathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate, thalidomide) dans les 14 jours avant la première dose ;
13. Patients dont les effets indésirables d'un traitement antitumoral antérieur ne sont pas résolus à un grade CTCAE 5.0 ≤ 1 (excluant les toxicités non liées à la sécurité comme l'alopécie, déterminées par les investigateurs) ;
14. Patients avec antécédents d'immunodéficience, y compris statut séropositif pour le VIH ;
15. Hépatite B active (Ag HBs positif avec ADN du VHB > 500 UI/mL ou limite inférieure du test de laboratoire [uniquement si la limite inférieure dépasse 500 UI/mL]) ; hépatite C active (anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC > limite inférieure du test de laboratoire) ; anticorps anti-Tréponème pâle positif ;
16. Hypertension mal contrôlée par les investigateurs (hypertension artérielle non contrôlée malgré traitement standardisé : pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ;
17. Antécédents de maladie cardiovasculaire sévère : comme des arythmies ventriculaires prises en charge cliniquement ; intervalle QTc > 480 ms ; syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral ou autres événements cardiovasculaires de grade III ou plus dans les 6 mois avant la première dose ; classe II de la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
18. Présence concomitante d'autres tumeurs malignes non guéries dans les 3 ans (excluant les conditions précancéreuses cliniquement curables comme le carcinome in situ du col de l'utérus et le carcinome basocellulaire) ;
19. Maladies auto-immunes actives ou récurrentes (incluant mais non limitées au lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde, vascularite, etc.) sauf thyroïdite auto-immune cliniquement stable ;
20. Antécédents de vaccination dans les 4 semaines avant la première dose (vaccins vivants atténués/vaccins recombinants) ou dans les 2 semaines avant la première dose (vaccins inactivés) ;
21. Immunothérapie antérieure avec irAE de grade ≥ 3 ;
22. Patients avec métastases cérébrales intracrâniennes du tronc cérébral ou métastases cérébrales parenchymateuses diffuses à progression rapide ;
23. Ceux montrant des marges tumorales rehaussées envahissant les parois ventriculaires à l'IRM crânienne ou communication ventriculaire postopératoire ;
24. Antécédents d'encéphalite, sclérose en plaques ou autres infections du SNC ;
25. Syndrome d'engagement cérébral ;
26. Dépendance confirmée à l'alcool/aux drogues ;
27. Troubles psychiatriques ou mauvaise observance ;
28. Femmes enceintes ou allaitantes ;
29. Les chercheurs estiment qu'en raison d'autres maladies systémiques graves ou d'autres raisons, les sujets ne sont pas aptes à participer à cette étude clinique.