Оценить безопасность, переносимость, характеристики биораспределения и предварительную эффективность BioTTT001

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 70 лет (включительно);
2. Пациенты с диагнозом НМРЛ, подтвержденным патогистологически, у которых после стандартного лечения произошел рецидив или прогрессирование, и у которых опухолевые клетки обнаружены в спинномозговой жидкости или МРТ диагностировала лептоменингеальный метастаз;
3. Показатель общего состояния (PS) ≤ 3 балла;
4. Подходят для установки резервуара Оммая по оценке исследователя и соответствуют условиям для введения препарата;
5. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев;

6. Хорошая функция органов, определяемая следующим образом:

   1. Общий анализ крови (без переливания крови или других процедур в течение 14 дней): абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10^9/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л, гемоглобин ≥ 90 г/л, количество лейкоцитов ≥ 3,0 × 10^9/л;
   2. Функция свертывания: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 верхнего предела нормы (ВПН), международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 ВПН;
   3. Функция печени: общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 ВПН, у участников с синдромом Жильбера ≤ 3 ВПН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 ВПН (при наличии метастазов в печени АЛТ или АСТ ≤ 5 ВПН);
   4. Функция почек: сывороточный креатинин ≤ 1,5 ВПН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (расчет по формуле Кокрофта-Голта см. в Приложении 3);
7. Добровольное участие и подписание информированного согласия после объяснения содержания исследования до начала соответствующих процедур;
8. Для участников и партнеров с репродуктивной способностью и сексуальной активностью необходимо согласие на использование медицински одобренных эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы, таких как двойной барьерный метод, и мужчины соглашаются не сдавать сперму;
9. Для женщин с репродуктивной способностью результат анализа крови на беременность в течение 7 дней до первой дозы должен быть отрицательным, и они согласны проходить дополнительные тесты на беременность во время исследования. Репродуктивная способность относится к женщинам, которые не подвергались хирургической стерилизации (т.е. двусторонней перевязке маточных труб, двусторонней овариэктомии или тотальной гистерэктомии) или не находятся в постменопаузе; менопауза определяется как аменорея ≥ 12 месяцев у женщин старше 45 лет, исключая другие причины аменореи. Кроме того, для женщин младше 50 лет уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке должны находиться в постменопаузальном диапазоне для подтверждения менопаузы;
10. Хорошая комплаентность, готовность и способность следовать всем процедурам исследования и сотрудничать в наблюдении и последующем наблюдении;
11. Если пациенты ранее получали лечение ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) более двух недель и имеют только прогрессирование в головном мозге, они должны продолжать лечение ИТК в период включения в исследование и не могут произвольно переключаться на другие ИТК.

Критерии исключения:

1. Пациенты, получавшие системную противоопухолевую терапию в течение двух недель, включая внутривенную химиотерапию, интратекальную химиотерапию или облучение всего мозга (за исключением иммунотерапии);
2. Иммунотерапия, проведенная в течение 6 недель до первой дозы;
3. Традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями, применявшаяся в течение 2 недель до первой дозы;
4. Пациенты с неконтролируемой эпилепсией;
5. Те, кто получал любой другой исследуемый препарат в течение 4 недель до первой дозы;
6. Операции на основных органах (за исключением биопсии) или значительная травма в течение 4 недель до первой дозы, или те, кому требуется плановая операция во время исследования;
7. Пациенты с предшествующим анамнезом клеточной терапии, генной терапии или терапии онколитическими вирусами;
8. Лица с известной или предполагаемой аллергией на действующие вещества, вспомогательные вещества или контрастные агенты в исследуемом препарате или контрастных агентах для визуализации;
9. Пациенты с историей трансплантации органов или планируемой трансплантацией органов во время исследования;
10. Активные инфекции, требующие системного внутривенного лечения или неконтролируемые инфекции, или необъяснимая лихорадка >38,5°C, возникающая во время скрининга или до первой дозы;
11. Пациенты с тяжелыми нарушениями свертываемости крови или признаками значительного риска кровотечения; история желудочно-кишечного кровотечения; любые другие события кровотечения CTCAE 2-го уровня или выше в течение 6 месяцев;
12. Участники, получавшие иммунодепрессанты (например, азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат, талидомид) в течение 14 дней до первой дозы;
13. Пациенты, у которых побочные реакции от предыдущей противоопухолевой терапии не разрешились до степени CTCAE 5.0 ≤1 (за исключением токсичностей, не связанных с безопасностью, таких как алопеция, по оценке исследователей);
14. Пациенты с историей иммунодефицита, включая положительный статус антител к ВИЧ;
15. Активный гепатит B (HBsAg-положительный с HBV-ДНК > 500 МЕ/мл или нижний предел лабораторного теста [только если нижний предел лабораторного теста превышает 500 МЕ/мл]); активный гепатит C (антитела к HCV положительные с HCV-РНК > нижний предел лабораторного теста); положительные антитела к бледной трепонеме;
16. Гипертония, плохо контролируемая исследователями (неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартизированное лечение: систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст.);
17. История тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний: таких как клинически контролируемые желудочковые аритмии; интервал QTc > 480 мс; острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, инсульт или другие сердечно-сосудистые события III степени или выше в течение 6 месяцев до первой дозы; Нью-Йоркская сердечная ассоциация (NYHA) класс II или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
18. Сопутствующее наличие других неизлеченных злокачественных новообразований в течение 3 лет (за исключением клинически излечимых предраковых состояний, таких как рак шейки матки in situ и базальноклеточный рак);
19. Активные или рецидивирующие аутоиммунные заболевания (включая, но не ограничиваясь системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, васкулитом и т.д.), за исключением клинически стабильного аутоиммунного тиреоидита;
20. История вакцинации в течение 4 недель до первой дозы (живые аттенуированные вакцины/рекомбинантные вакцины) или в течение 2 недель до первой дозы (инактивированные вакцины);
21. Предыдущая иммунотерапия с irAE степени ≥3;
22. Пациенты с внутричерепными метастазами в ствол мозга или быстро прогрессирующими диффузными метастазами в паренхиму мозга;
23. Те, у кого на краниальной МРТ видны края усиления опухоли, вторгающиеся в стенки желудочков, или послеоперационное сообщение желудочков;
24. История энцефалита, рассеянного склероза или других инфекций ЦНС;
25. Синдром вклинения мозга;
26. Подтвержденная алкогольная/наркотическая зависимость;
27. Психические расстройства или плохая комплаентность;
28. Беременные или кормящие женщины;
29. Исследователи считают, что из-за других серьезных системных заболеваний или других причин субъекты не подходят для участия в этом клиническом исследовании.