Valutare la sicurezza, la tollerabilità, le caratteristiche di biodistribuzione e l'efficacia preliminare di BioTTT001

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi i valori limite);
2. Pazienti con diagnosi di NSCLC confermata da istopatologia, che hanno sperimentato recidiva o progressione dopo trattamento standard, e con cellule tumorali rilevate nel liquido cerebrospinale o diagnosi di metastasi leptomeningea mediante risonanza magnetica;
3. Performance Status (PS) ≤ 3 punti;
4. Idoneità al posizionamento di serbatoio di Ommaya secondo la valutazione dello sperimentatore e soddisfacimento delle condizioni per la somministrazione del farmaco;
5. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;

6. Buona funzione d'organo, definita come segue:

   1. Emocromo (senza trasfusioni o altri trattamenti entro 14 giorni): Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.5 × 10^9/L, conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L, emoglobina ≥ 90 g/L, conta dei globuli bianchi ≥ 3.0 × 10^9/L;
   2. Funzione coagulativa: Tempo di Tromboplastina Parziale Attivata (APTT) ≤ 1.5 volte il limite superiore del normale (ULN), Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1.5 volte ULN;
   3. Funzione epatica: Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1.5 volte ULN, partecipanti con sindrome di Gilbert devono essere ≤ 3 volte ULN, Aspartato Aminotransferasi (AST) e Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte ULN (in presenza di metastasi epatiche, ALT o AST ≤ 5 volte ULN);
   4. Funzione renale: Creatinina sierica ≤ 1.5 volte ULN, o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolo con formula Cockcroft-Gault vedi Appendice 3);
7. Partecipazione volontaria e firma del consenso informato dopo spiegazione del contenuto dello studio prima dell'inizio delle procedure pertinenti;
8. Per partecipanti e partner con capacità riproduttiva e attività sessuale, devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci approvati medicalmente durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose, come contraccezione a doppia barriera, e gli uomini accettano di non donare sperma;
9. Per donne con capacità riproduttiva, il risultato del test di gravidanza ematico entro 7 giorni prima della prima dose deve essere negativo, e devono essere disposte a sottoporsi a test di gravidanza aggiuntivi durante lo studio. Capacità riproduttiva si riferisce a donne che non hanno subito sterilizzazione chirurgica (cioè legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale, o isterectomia totale) o non sono in postmenopausa; Menopausa è definita come amenorrea ≥ 12 mesi in donne oltre 45 anni, escludendo altre cause di amenorrea. Inoltre, per donne sotto 50 anni, i livelli sierici di Ormone Follicolo-Stimolante (FSH) devono essere nell'intervallo postmenopausale per confermare la menopausa;
10. Buona compliance, disponibilità e capacità di seguire tutte le procedure di studio e cooperare con osservazione e follow-up.
11. Se i pazienti hanno precedentemente ricevuto trattamento con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) per più di due settimane e hanno solo progressione cerebrale, dovrebbero continuare il trattamento con TKI durante il periodo di arruolamento e non possono passare arbitrariamente ad altri TKI.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica entro due settimane, inclusa chemioterapia endovenosa, chemioterapia intratecale, o radioterapia cerebrale totale (escludendo immunoterapia);
2. immunoterapia somministrata entro 6 settimane prima della prima dose;
3. medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali somministrata entro 2 settimane prima della prima dose;
4. pazienti con epilessia non controllata;
5. coloro che hanno ricevuto qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose;
6. interventi chirurgici maggiori d'organo (esclusa biopsia) o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose, o coloro che richiedono chirurgia elettiva durante lo studio;
7. pazienti con storia precedente di terapia cellulare, terapia genica, o terapia con virus oncolitici;
8. individui con allergie note o sospette a ingredienti attivi, eccipienti, o mezzi di contrasto nel farmaco in studio o mezzi di contrasto per imaging;
9. pazienti con storia di trapianto d'organo o trapianto d'organo pianificato durante lo studio;
10. infezioni attive che richiedono trattamento sistemico endovenoso o infezioni non controllate, o febbre inspiegabile>38.5°C verificatasi durante lo screening o prima della prima dose;
11. pazienti con gravi disturbi della coagulazione o evidenza di significativo rischio emorragico; storia di sanguinamento gastrointestinale; qualsiasi altro evento emorragico di grado CTCAE 2 o superiore entro 6 mesi;
12. partecipanti che hanno ricevuto immunosoppressori (es. azatioprina, ciclofosfamide, metotrexato, talidomide) entro 14 giorni prima della prima dose;
13. pazienti le cui reazioni avverse da precedente terapia antitumorale non si sono risolte a grado CTCAE 5.0 ≤1 (escludendo tossicità non correlate alla sicurezza come alopecia determinata dagli sperimentatori);
14. pazienti con storia di immunodeficienza, incluso stato positivo per anticorpi HIV;
15. Epatite B attiva (HBsAg-positivo con HBV-DNA> 500 IU/mL o limite inferiore del test di laboratorio [solo quando il limite inferiore del test di laboratorio supera 500 IU/mL]); Epatite C attiva (anticorpi HCV positivi con HCV-RNA> limite inferiore del test di laboratorio); Anticorpi Treponema pallidum positivi;
16. Ipertensione scarsamente controllata dagli sperimentatori (ipertensione arteriosa non controllata nonostante trattamento standardizzato: pressione sistolica ≥160mmHg e/o pressione diastolica ≥100 mmHg);
17. Storia di grave malattia cardiovascolare: come aritmie ventricolari gestite clinicamente; intervallo QTc> 480 ms; Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, ictus, o altri eventi cardiovascolari di Grado III o superiore entro 6 mesi prima della prima dose; Classe New York Heart Association (NYHA) II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
18. Presenza concomitante di altre neoplasie maligne non curate entro 3 anni (escludendo condizioni precancerose clinicamente curabili come carcinoma in situ della cervice e carcinoma basocellulare);
19. Malattie autoimmuni attive o ricorrenti (inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculite, ecc.) eccetto tiroidite autoimmune clinicamente stabile;
20. Storia di vaccinazione entro 4 settimane prima della prima dose (vaccini vivi attenuati/ricombinanti) o entro 2 settimane prima della prima dose (vaccini inattivati);
21. Precedente immunoterapia con irAE grado ≥3;
22. Pazienti con metastasi cerebrali del tronco encefalico o metastasi parenchimali cerebrali diffuse a rapida progressione;
23. coloro che mostrano margini di enhancement tumorale che invadono le pareti ventricolari alla risonanza magnetica cranica o comunicazione ventricolare post-operatoria;
24. storia di encefalite, sclerosi multipla, o altre infezioni del SNC;
25. sindrome di ernia cerebrale;
26. dipendenza accertata da alcol/droghe;
27. disturbi psichiatrici o scarsa compliance;
28. Donne in gravidanza o allattamento;
29. Gli sperimentatori ritengono che a causa di altre gravi malattie sistemiche o altri motivi, i soggetti non siano idonei a partecipare a questo studio clinico.