Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Características de Biodistribuição e Eficácia Preliminar do BioTTT001

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 70 anos (incluindo os valores limite);
2. Pacientes diagnosticados com NSCLC através de histologia patológica, que sofreram recidiva ou progressão após tratamento padrão, e com células tumorais encontradas no líquido cefalorraquidiano ou diagnóstico por ressonância magnética de metástase leptomeníngea;
3. Pontuação do Estado de Performance (PS) ≤ 3 pontos;
4. Adequação para colocação de reservatório de Ommaya, conforme determinado pelo investigador, e cumprimento das condições para administração do fármaco;
5. Sobrevivência esperada ≥ 3 meses;

6. Boa função orgânica, definida da seguinte forma:

   1. Hemograma (sem ter recebido transfusão de sangue ou outros tratamentos nos últimos 14 dias): Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, contagem de glóbulos brancos ≥ 3,0 × 10^9/L;
   2. Função de coagulação: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN), Razão Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 vezes ULN;
   3. Função hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 vezes ULN, participantes com síndrome de Gilbert devem ter ≤ 3 vezes ULN, Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes ULN (se houver metástase hepática, ALT ou AST ≤ 5 vezes ULN);
   4. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes ULN, ou taxa de depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (cálculo pela fórmula de Cockcroft-Gault ver Apêndice 3);
7. Participação voluntária e assinatura do formulário de consentimento informado após explicação do conteúdo do estudo antes do início dos procedimentos relevantes;
8. Para participantes e parceiros com capacidade reprodutiva e atividade sexual, devem concordar em usar métodos de contraceção eficazes aprovados medicamente durante o tratamento e por 6 meses após a última dose, como contraceção de dupla barreira, e homens concordam em não doar esperma;
9. Para mulheres com capacidade reprodutiva, o resultado do teste de gravidez no sangue nos 7 dias anteriores à primeira dose deve ser negativo, e devem estar dispostas a realizar testes de gravidez adicionais durante o estudo. Capacidade reprodutiva refere-se a mulheres que não foram submetidas a esterilização cirúrgica (ou seja, ligadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou não estão na pós-menopausa; Menopausa é definida como amenorreia ≥ 12 meses em mulheres com mais de 45 anos, excluindo outras causas de amenorreia. Além disso, para mulheres com menos de 50 anos, os níveis séricos de Hormona Folículo-Estimulante (FSH) devem estar na faixa pós-menopáusica para confirmar a menopausa;
10. Boa adesão, dispostas e capazes de seguir todos os procedimentos do estudo e cooperar com a observação e seguimento.
11. Se os pacientes tiverem recebido previamente tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKIs) por mais de duas semanas e tiverem apenas progressão cerebral, devem continuar o tratamento com TKIs durante o período de inscrição e não podem mudar arbitrariamente para outros TKIs.

Critérios de Exclusão:

1. Pacientes que receberam terapia antineoplásica sistémica nas últimas duas semanas, incluindo quimioterapia intravenosa, quimioterapia intratecal ou radioterapia cerebral total (excluindo imunoterapia);
2. imunoterapia administrada nas 6 semanas anteriores à primeira dose;
3. medicina tradicional chinesa com indicações antineoplásicas administrada nas 2 semanas anteriores à primeira dose;
4. pacientes com epilepsia não controlada;
5. aqueles que receberam qualquer outro fármaco em investigação nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
6. cirurgias de órgãos principais (excluindo biópsia) ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou aqueles que necessitam de cirurgia eletiva durante o estudo;
7. pacientes com histórico prévio de terapia celular, terapia génica ou terapia com vírus oncolítico;
8. indivíduos com alergias conhecidas ou suspeitas aos ingredientes ativos, excipientes ou agentes de contraste no fármaco do estudo ou agentes de contraste de imagem;
9. pacientes com histórico de transplante de órgãos ou transplante de órgãos planeado durante o estudo;
10. infecções ativas que requerem tratamento sistémico intravenoso ou infecções não controladas, ou febre inexplicável >38,5℃ ocorrendo durante o rastreio ou antes da primeira dose;
11. pacientes com distúrbios graves de coagulação ou evidência de risco significativo de hemorragia; histórico de hemorragia gastrointestinal; quaisquer outros eventos hemorrágicos de nível 2 ou superior do CTCAE dentro de 6 meses;
12. participantes que receberam imunossupressores (por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, talidomida) nos 14 dias anteriores à primeira dose;
13. pacientes cujas reações adversas de terapia antineoplásica anterior não tenham sido resolvidas para um grau CTCAE 5.0 ≤1 (excluindo toxicidades não relacionadas com segurança, como alopécia, conforme determinado pelos investigadores);
14. pacientes com histórico de imunodeficiência, incluindo estado positivo para anticorpos HIV;
15. Hepatite B ativa (HBsAg positivo com HBV-DNA > 500 IU/mL ou limite inferior do teste laboratorial [apenas quando o limite inferior do teste laboratorial excede 500 IU/mL]); Hepatite C ativa (anticorpo HCV positivo com HCV-RNA > limite inferior do teste laboratorial); Anticorpo Treponema pallidum positivo;
16. Hipertensão mal controlada pelos investigadores (hipertensão arterial não controlada apesar de tratamento padronizado: pressão arterial sistólica ≥160mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg);
17. Histórico de doença cardiovascular grave: como arritmias ventriculares clinicamente tratadas; intervalo QTc > 480 ms; Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares de Grau III ou superior nos 6 meses anteriores à primeira dose; Classe II da Associação de Coração de Nova Iorque (NYHA) ou fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) <50%;
18. Presença simultânea de outras neoplasias não curadas nos últimos 3 anos (excluindo condições pré-cancerosas clinicamente curáveis, como carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular);
19. Doenças autoimunes ativas ou recorrentes (incluindo, mas não limitadas a, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, vasculite, etc.) exceto tireoidite autoimune clinicamente estável;
20. Histórico de vacinação nas 4 semanas anteriores à primeira dose (vacinas vivas atenuadas/vacinas recombinantes) ou nas 2 semanas anteriores à primeira dose (vacinas inativadas);
21. Imunoterapia anterior com irAE grau ≥3;
22. Pacientes com metástases intracranianas do tronco cerebral ou metástases cerebrais parenquimatosas difusas de progressão rápida;
23. aqueles que mostram margens de realce tumoral invadindo paredes ventriculares na ressonância magnética craniana ou comunicação ventricular pós-operatória;
24. histórico de encefalite, esclerose múltipla ou outras infeções do SNC;
25. síndrome de herniação cerebral;
26. dependência confirmada de álcool/drogas;
27. transtornos psiquiátricos ou má adesão;
28. Mulheres grávidas ou a amamentar;
29. Investigadores consideram que, devido a outras doenças sistémicas graves ou outras razões, os participantes não são adequados para participar neste estudo clínico.