Evalueer de veiligheid, verdraagbaarheid, biodistributiekenmerken en voorlopige werkzaamheid van BioTTT001

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd tussen 18 en 70 jaar (inclusief grenswaarden);
2. Patiënten gediagnosticeerd met NSCLC via pathologische histologie, die recidief of progressie hebben ervaren na standaardbehandeling, en waarbij tumorcellen zijn aangetroffen in hersenvocht of MRI-diagnose van leptomeningeale metastase;
3. Performance Status (PS) score ≤ 3 punten;
4. Geschikt voor plaatsing van Ommaya-reservoir zoals bepaald door de onderzoeker, en voldoen aan de voorwaarden voor medicatietoediening;
5. Verwachte overleving ≥ 3 maanden;

6. Goede orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

   1. Bloedbeeld (geen bloedtransfusie of andere behandelingen binnen 14 dagen): Absolute neutrofielentelling ≥ 1,5 × 10^9/L, bloedplaatjestelling ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobine ≥ 90 g/L, witte bloedcellentelling ≥ 3,0 × 10^9/L;
   2. Stollingsfunctie: Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 keer ULN;
   3. Leverfunctie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 keer ULN, deelnemers met syndroom van Gilbert moeten ≤ 3 keer ULN zijn, Aspartaataminotransferase (AST) en Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 keer ULN (bij levermetastase: ALT of AST ≤ 5 keer ULN);
   4. Nierfunctie: Serumcreatinine ≤ 1,5 keer ULN, of creatinineklaring ≥ 50 mL/min (berekening Cockcroft-Gault-formule zie Bijlage 3);
7. Vrijwillige deelname en ondertekening van het geïnformeerd consentformulier na uitleg van de studie-inhoud voor aanvang van de relevante procedures;
8. Voor deelnemers en partners met voortplantingsvermogen en seksuele activiteit: moeten akkoord gaan met medisch goedgekeurde effectieve anticonceptiemethoden tijdens behandeling en tot 6 maanden na laatste dosis, zoals dubbele barrière-anticonceptie, en mannen gaan akkoord met geen sperma doneren;
9. Voor vrouwen met voortplantingsvermogen: bloedzwangerschapstestresultaat binnen 7 dagen voor eerste dosis moet negatief zijn, en bereid tot aanvullende zwangerschapstesten tijdens de studie. Voortplantingsvermogen verwijst naar vrouwen die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (d.w.z. bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie) of niet postmenopauzaal zijn; Menopauze gedefinieerd als amenorroe ≥ 12 maanden bij vrouwen boven 45 jaar, exclusief andere oorzaken van amenorroe. Daarnaast: voor vrouwen onder 50 jaar moeten serum Follikelstimulerend Hormoon (FSH)-waarden in postmenopauzaal bereik zijn om menopauze te bevestigen;
10. Goede therapietrouw, bereid en in staat om alle studieprocedures te volgen en mee te werken aan observatie en follow-up.
11. Indien patiënten eerder tyrosinekinaseremmers (TKIs) behandeling kregen langer dan twee weken en alleen hersenprogressie hebben: moeten TKIs-behandeling voortzetten tijdens inschrijvingsperiode en mogen niet willekeurig overschakelen naar andere TKIs.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten die systemische antitumorbehandeling kregen binnen twee weken, inclusief intraveneuze chemotherapie, intrathecale chemotherapie of hele hersenbestraling (immunotherapie uitgesloten);
2. Immunotherapie toegediend binnen 6 weken voor eerste dosis;
3. Traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties toegediend binnen 2 weken voor eerste dosis;
4. Patiënten met ongecontroleerde epilepsie;
5. Diegenen die enig ander onderzoeksgeneesmiddel kregen binnen 4 weken voor eerste dosis;
6. Grote orgaanoperaties (biopsie uitgesloten) of significant trauma binnen 4 weken voor eerste dosis, of diegenen die electieve chirurgie nodig hebben tijdens de studie;
7. Patiënten met eerdere geschiedenis van celtherapie, gentherapie of oncolytische virustherapie;
8. Personen met bekende of vermoedelijke allergieën voor actieve ingrediënten, hulpstoffen of contrastmiddelen in het studiegeneesmiddel of beeldvormende contrastmiddelen;
9. Patiënten met orgaantransplantatiegeschiedenis of geplande orgaantransplantatie tijdens de studie;
10. Actieve infecties die systemische intraveneuze behandeling vereisen of ongecontroleerde infecties, of onverklaarde koorts >38,5℃ tijdens screening of voor eerste dosis;
11. Patiënten met ernstige stollingsstoornissen of bewijs van significant bloedingsrisico; geschiedenis van gastro-intestinale bloeding; enige andere CTCAE graad 2 of hoger bloedingsevenementen binnen 6 maanden;
12. Deelnemers die immunosuppressiva kregen (bijv. azathioprine, cyclofosfamide, methotrexaat, thalidomide) binnen 14 dagen voor eerste dosis;
13. Patiënten bij wie bijwerkingen van eerdere antitumorbehandeling niet zijn hersteld tot CTCAE 5.0 graad ≤1 (veiligheidsgerelateerde toxiciteiten zoals alopecia uitgesloten zoals bepaald door onderzoekers);
14. Patiënten met immunodeficiëntiegeschiedenis, inclusief HIV-antilichaam-positieve status;
15. Actieve hepatitis B (HBsAg-positief met HBV-DNA > 500 IU/mL of laboratoriumtest ondergrens [alleen wanneer laboratoriumtest ondergrens 500 IU/mL overschrijdt]); Actieve hepatitis C (HCV-antilichaam positief met HCV-RNA > laboratoriumtest ondergrens); Positieve Treponema pallidum-antilichaam;
16. Hypertensie slecht gecontroleerd door onderzoekers (ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks gestandaardiseerde behandeling: systolische bloeddruk ≥160mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg);
17. Geschiedenis van ernstige cardiovasculaire ziekte: zoals klinisch behandelde ventriculaire aritmieën; QTc-interval > 480 ms; Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, beroerte of andere graad III of hoger cardiovasculaire gebeurtenissen binnen 6 maanden voor eerste dosis; New York Heart Association (NYHA) klasse II of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50%;
18. Gelijktijdige aanwezigheid van andere ongenezen maligniteiten binnen 3 jaar (klinisch geneesbare precancereuze aandoeningen zoals cervixcarcinoma in situ en basaalcelcarcinoom uitgesloten);
19. Actieve of recidiverende auto-immuunziekten (inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculitis, etc.) behalve klinisch stabiele auto-immuunthyreoïditis;
20. Vaccinatiegeschiedenis binnen 4 weken voor eerste dosis (levend verzwakte vaccins/recombinante vaccins) of binnen 2 weken voor eerste dosis (geïnactiveerde vaccins);
21. Eerdere immunotherapie met irAE graad ≥3;
22. Patiënten met intracraniële hersenstammetastasen of snel progressieve diffuse cerebrale parenchymmetastasen;
23. Diegenen die tumorversterkingsmarges tonen die ventrikelwanden binnendringen op craniale MRI of postoperatieve ventriculaire communicatie;
24. Geschiedenis van encefalitis, multiple sclerose of andere CNS-infecties;
25. Cerebrale herniatiesyndroom;
26. Bevestigde alcohol-/drugsafhankelijkheid;
27. Psychiatrische stoornissen of slechte therapietrouw;
28. Zwangere of lacterende vrouwen;
29. Onderzoekers zijn van mening dat vanwege andere ernstige systemische ziekten of andere redenen de proefpersonen niet geschikt zijn om deel te nemen aan deze klinische studie.