Evaluar la seguridad, tolerabilidad, características de biodistribución y eficacia preliminar de BioTTT001

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18 y 70 años (incluyendo valores límite);
2. Pacientes diagnosticados de CNMP mediante histología patológica, que hayan experimentado recurrencia o progresión tras tratamiento estándar, y tengan células tumorales encontradas en líquido cefalorraquídeo o diagnóstico por RM de metástasis leptomeníngea;
3. Puntuación del Estado Funcional (PS) ≤ 3 puntos;
4. Aptos para la colocación de reservorio de Ommaya según determine el investigador, y cumplan las condiciones para la administración del fármaco;
5. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;

6. Buena función orgánica, definida como sigue:

   1. Hemograma (sin haber recibido transfusión sanguínea u otros tratamientos en los últimos 14 días): recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, recuento de leucocitos ≥ 3,0 × 10^9/L;
   2. Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN), ratio normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 veces LSN;
   3. Función hepática: bilirrubina total (BT) ≤ 1,5 veces LSN, participantes con síndrome de Gilbert deben ser ≤ 3 veces LSN, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces LSN (si hay metástasis hepática, ALT o AST ≤ 5 veces LSN);
   4. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 veces LSN, o tasa de depuración de creatinina ≥ 50 mL/min (cálculo mediante fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 3);
7. Participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado tras ser explicado el contenido del estudio antes del inicio de los procedimientos relevantes;
8. Para participantes y parejas con capacidad reproductiva y actividad sexual, deben acordar usar métodos anticonceptivos efectivos aprobados médicamente durante el tratamiento y durante 6 meses tras la última dosis, como anticoncepción de doble barrera, y los hombres acuerdan no donar esperma;
9. Para mujeres con capacidad reproductiva, el resultado de la prueba de embarazo en sangre en los 7 días previos a la primera dosis debe ser negativo, y estar dispuestas a someterse a pruebas de embarazo adicionales durante el estudio. Capacidad reproductiva se refiere a mujeres que no han sido sometidas a esterilización quirúrgica (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o no están posmenopáusicas; Menopausia se define como amenorrea ≥ 12 meses en mujeres mayores de 45 años, excluyendo otras causas de amenorrea. Además, para mujeres menores de 50 años, los niveles séricos de hormona foliculoestimulante (FSH) deben estar en el rango posmenopáusico para confirmar menopausia;
10. Buena adherencia, dispuestas y capaces de seguir todos los procedimientos del estudio y cooperar con la observación y seguimiento.
11. Si los pacientes han recibido previamente tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (ITK) durante más de dos semanas y tienen solo progresión cerebral, deben continuar el tratamiento con ITK durante el período de inclusión y no pueden cambiar arbitrariamente a otros ITK.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que han recibido terapia antitumoral sistémica en las dos semanas previas, incluyendo quimioterapia intravenosa, quimioterapia intratecal o radioterapia holocraneal (excluyendo inmunoterapia);
2. Inmunoterapia administrada en las 6 semanas previas a la primera dosis;
3. Medicina tradicional china con indicaciones antitumorales administrada en las 2 semanas previas a la primera dosis;
4. Pacientes con epilepsia no controlada;
5. Aquellos que recibieron cualquier otro fármaco en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis;
6. Cirugías mayores de órganos (excluyendo biopsia) o traumatismo significativo en las 4 semanas previas a la primera dosis, o aquellos que requieran cirugía electiva durante el estudio;
7. Pacientes con antecedentes previos de terapia celular, terapia génica o terapia con virus oncolíticos;
8. Individuos con alergias conocidas o sospechadas a ingredientes activos, excipientes o agentes de contraste en el fármaco del estudio o agentes de contraste de imagen;
9. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos o trasplante de órganos planificado durante el estudio;
10. Infecciones activas que requieran tratamiento intravenoso sistémico o infecciones no controladas, o fiebre inexplicable >38,5°C ocurrida durante el cribado o antes de la primera dosis;
11. Pacientes con trastornos graves de coagulación o evidencia de riesgo significativo de hemorragia; antecedentes de hemorragia gastrointestinal; cualquier otro evento hemorrágico de grado CTCAE 2 o superior en los últimos 6 meses;
12. Participantes que recibieron inmunosupresores (por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, talidomida) en los 14 días previos a la primera dosis;
13. Pacientes cuyas reacciones adversas de terapia antitumoral previa no se han resuelto a un grado CTCAE 5.0 ≤1 (excluyendo toxicidades no relacionadas con seguridad como alopecia según determinación de los investigadores);
14. Pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo estado positivo de anticuerpos contra el VIH;
15. Hepatitis B activa (HBsAg positivo con ADN-VHB > 500 UI/mL o límite inferior de prueba de laboratorio [solo cuando el límite inferior de prueba de laboratorio excede 500 UI/mL]); Hepatitis C activa (anticuerpo VHC positivo con ARN-VHC > límite inferior de prueba de laboratorio); Anticuerpos contra Treponema pallidum positivo;
16. Hipertensión mal controlada por los investigadores (hipertensión arterial no controlada a pesar de tratamiento estandarizado: presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg);
17. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave: como arritmias ventriculares manejadas clínicamente; intervalo QTc > 480 ms; Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, ictus u otros eventos cardiovasculares de grado III o superior en los 6 meses previos a la primera dosis; Clase II de la Asociación de Nueva York (NYHA) o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%;
18. Presencia concurrente de otras neoplasias malignas no curadas en los últimos 3 años (excluyendo condiciones precancerosas clínicamente curables como carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma basocelular);
19. Enfermedades autoinmunes activas o recurrentes (incluyendo pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, vasculitis, etc.) excepto tiroiditis autoinmune clínicamente estable;
20. Antecedentes de vacunación en las 4 semanas previas a la primera dosis (vacunas atenuadas vivas/vacunas recombinantes) o en las 2 semanas previas a la primera dosis (vacunas inactivadas);
21. Inmunoterapia previa con irAE grado ≥3;
22. Pacientes con metástasis intracraneales en tronco encefálico o metástasis difusas de parénquima cerebral en rápida progresión;
23. Aquellos que muestran márgenes de realce tumoral invadiendo paredes ventriculares en RM craneal o comunicación ventricular postoperatoria;
24. Antecedentes de encefalitis, esclerosis múltiple u otras infecciones del SNC;
25. Síndrome de herniación cerebral;
26. Dependencia confirmada de alcohol/drogas;
27. Trastornos psiquiátricos o mala adherencia;
28. Mujeres embarazadas o lactantes;
29. Los investigadores consideran que debido a otras enfermedades sistémicas graves u otras razones, los sujetos no son aptos para participar en este estudio clínico.