Ocena bezpieczeństwa, tolerancji, charakterystyki biodystrybucji i wstępnej skuteczności preparatu BioTTT001

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 70 lat (włącznie z wartościami granicznymi);
2. Pacjenci z rozpoznaniem NSCLC w badaniu histopatologicznym, u których doszło do nawrotu lub progresji po standardowym leczeniu oraz u których stwierdzono komórki nowotworowe w płynie mózgowo-rdzeniowym lub rozpoznanie przerzutów oponowych w badaniu MRI;
3. Wskaźnik sprawności (PS) ≤ 3 punkty;
4. Zgodnie z oceną badacza, pacjent kwalifikuje się do założenia zbiornika Ommaya i spełnia warunki do podania leku;
5. Oczekiwana przeżywalność ≥ 3 miesiące;

6. Dobra czynność narządów, zdefiniowana następująco:

   1. Morfologia krwi (bez przetoczeń krwi lub innych zabiegów w ciągu 14 dni): bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L, hemoglobina ≥ 90 g/L, liczba leukocytów ≥ 3,0 × 10^9/L;
   2. Funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN;
   3. Funkcja wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN, u uczestników z zespołem Gilberta ≤ 3 × GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ALT lub AST ≤ 5 × GGN);
   4. Funkcja nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min (obliczenia według wzoru Cockcrofta-Gaulta patrz Załącznik 3);
7. Dobrowolny udział i podpisanie świadomej zgody po wyjaśnieniu treści badania przed rozpoczęciem odpowiednich procedur;
8. Uczestnicy i partnerzy zdolni do rozrodu i aktywni seksualnie muszą zgodzić się na stosowanie medycznie zatwierdzonych skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce, takich jak podwójna bariera antykoncepcyjna, a mężczyźni zgadzają się nie oddawać nasienia;
9. U kobiet zdolnych do rozrodu wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką musi być ujemny, a pacjentki muszą wyrazić zgodę na dodatkowe testy ciążowe w trakcie badania. Zdolność do rozrodu odnosi się do kobiet, które nie przeszły sterylizacji chirurgicznej (tj. podwiązania jajowodów, obustronnego wycięcia jajników lub całkowitej histerektomii) lub nie są w okresie pomenopauzalnym; menopauza definiowana jest jako brak miesiączki ≥ 12 miesięcy u kobiet powyżej 45. roku życia, z wyłączeniem innych przyczyn braku miesiączki. Dodatkowo u kobiet poniżej 50. roku życia poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy musi mieścić się w zakresie pomenopauzalnym, aby potwierdzić menopauzę;
10. Dobra współpraca, chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich procedur badania oraz współpracy w obserwacji i obserwacji kontrolnej.
11. Jeśli pacjenci wcześniej otrzymywali inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) przez ponad dwa tygodnie i mają jedynie progresję w mózgu, powinni kontynuować leczenie TKI w okresie rekrutacji i nie mogą dowolnie zmieniać na inne TKI.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymali systemową terapię przeciwnowotworową w ciągu dwóch tygodni, w tym chemioterapię dożylną, chemioterapię dooponową lub napromienianie całego mózgu (z wyłączeniem immunoterapii);
2. immunoterapia podana w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką;
3. tradycyjna medycyna chińska o wskazaniach przeciwnowotworowych podana w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
4. pacjenci z niekontrolowaną padaczką;
5. osoby, które otrzymały jakikolwiek inny lek badany w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
6. operacje dużych narządów (z wyłączeniem biopsji) lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, lub osoby wymagające planowej operacji w trakcie badania;
7. pacjenci z wcześniejszą historią terapii komórkowej, terapii genowej lub terapii wirusami onkolitycznymi;
8. osoby ze znaną lub podejrzewaną alergią na substancje czynne, substancje pomocnicze lub środki kontrastowe w leku badanym lub środki kontrastowe do obrazowania;
9. pacjenci z historią przeszczepu narządu lub planowanym przeszczepem narządu w trakcie badania;
10. aktywne infekcje wymagające ogólnoustrojowego leczenia dożylnego lub niekontrolowane infekcje, lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C występująca podczas badań przesiewowych lub przed pierwszą dawką;
11. pacjenci z ciężkimi zaburzeniami krzepnięcia lub dowodami na znaczne ryzyko krwawienia; historia krwawienia z przewodu pokarmowego; jakiekolwiek inne zdarzenia krwotoczne CTCAE stopnia 2 lub wyższego w ciągu 6 miesięcy;
12. uczestnicy, którzy otrzymali leki immunosupresyjne (np. azatioprynę, cyklofosfamid, metotreksat, talidomid) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
13. pacjenci, u których działania niepożądane z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiły do stopnia CTCAE 5.0 ≤1 (z wyłączeniem toksyczności niezwiązanej z bezpieczeństwem, takiej jak łysienie, według oceny badaczy);
14. pacjenci z historią niedoboru odporności, w tym z dodatnim statusem przeciwciał HIV;
15. Aktywne zapalenie wątroby typu B (HBsAg-dodatnie z HBV-DNA > 500 IU/mL lub dolna granica laboratoryjna [tylko gdy dolna granica laboratoryjna przekracza 500 IU/mL]); Aktywne zapalenie wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie z HCV-RNA > dolna granica laboratoryjna); Dodatnie przeciwciała przeciwko krętkowi bladego;
16. Nadciśnienie tętnicze słabo kontrolowane przez badaczy (niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo standardowego leczenia: ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg);
17. Historia ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej: np. klinicznie kontrolowane arytmie komorowe; odstęp QTc > 480 ms; ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe III stopnia lub wyższe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; klasa II według New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%;
18. Współistnienie innych nieuleczonych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat (z wyłączeniem klinicznie uleczalnych stanów przedrakowych, takich jak rak in situ szyjki macicy i rak podstawnokomórkowy);
19. Aktywne lub nawracające choroby autoimmunologiczne (w tym, ale nie ograniczając się do tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia naczyń itp.) z wyjątkiem klinicznie stabilnego autoimmunologicznego zapalenia tarczycy;
20. Historia szczepień w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (szczepionki atenuowane/szczepionki rekombinowane) lub w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką (szczepionki inaktywowane);
21. Poprzednia immunoterapia z irAE stopnia ≥3;
22. Pacjenci z przerzutami do pnia mózgu wewnątrzczaszkowo lub szybko postępującymi rozlanymi przerzutami do miąższu mózgu;
23. osoby wykazujące na MRI czaszki wzmocnienie brzegów guza naciekającego ściany komór lub komunikację komorową pooperacyjną;
24. historia zapalenia mózgu, stwardnienia rozsianego lub innych infekcji OUN;
25. zespół przepukliny mózgowej;
26. potwierdzone uzależnienie od alkoholu/narkotyków;
27. zaburzenia psychiczne lub słaba współpraca;
28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
29. Badacze uważają, że z powodu innych poważnych chorób ogólnoustrojowych lub innych przyczyn uczestnicy nie nadają się do udziału w tym badaniu klinicznym.