Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Biodistributionsmerkmale und vorläufigen Wirksamkeit von BioTTT001

Einschlusskriterien:

1. Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich Grenzwerte);
2. Patienten mit NSCLC-Diagnose durch pathologische Histologie, die nach Standardbehandlung ein Rezidiv oder Fortschreiten erlebt haben und bei denen Tumorzellen in der Zerebrospinalflüssigkeit gefunden wurden oder MRT-Diagnose einer leptomeningealen Metastasierung;
3. Performance-Status (PS)-Score ≤ 3 Punkte;
4. Geeignet für Ommaya-Reservoir-Platzierung nach Ermessen des Prüfers und erfüllen die Bedingungen für die Arzneimittelverabreichung;
5. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;

6. Gute Organfunktion, definiert wie folgt:

   1. Blutbild (innerhalb von 14 Tagen keine Bluttransfusion oder andere Behandlungen erhalten): Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L, Leukozytenzahl ≥ 3,0 × 10^9/L;
   2. Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN), International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5-fache ULN;
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache ULN, Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom sollten ≤ 3-fache ULN sein, Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache ULN (bei Lebermetastasen ALT oder AST ≤ 5-fache ULN);
   4. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5-fache ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-Formelberechnung siehe Anhang 3);
7. Freiwillige Teilnahme und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung über den Studieninhalt vor Beginn der relevanten Verfahren;
8. Für Teilnehmer und Partner mit Fortpflanzungsfähigkeit und sexueller Aktivität müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis medizinisch zugelassene wirksame Verhütungsmethoden vereinbart werden, wie z.B. Doppelbarriere-Verhütung, und Männer stimmen zu, kein Sperma zu spenden;
9. Für Frauen mit Fortpflanzungsfähigkeit muss das Blutschwangerschaftstestergebnis innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis negativ sein und sie müssen bereit sein, während der Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen. Fortpflanzungsfähigkeit bezieht sich auf Frauen, die keine chirurgische Sterilisation (d.h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder totale Hysterektomie) durchgeführt haben oder nicht postmenopausal sind; Menopause ist definiert als Amenorrhoe ≥ 12 Monate bei Frauen über 45 Jahren, andere Ursachen für Amenorrhoe ausgeschlossen. Zusätzlich müssen für Frauen unter 50 Jahren die Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Werte im postmenopausalen Bereich liegen, um die Menopause zu bestätigen;
10. Gute Compliance, bereit und in der Lage, alle Studienverfahren zu befolgen und mit Beobachtung und Nachbeobachtung zusammenzuarbeiten.
11. Wenn Patienten zuvor Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) länger als zwei Wochen erhalten haben und nur ein Hirnfortschreiten aufweisen, sollten sie während der Einschlussphase die TKI-Behandlung fortsetzen und dürfen nicht willkürlich auf andere TKIs umstellen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb von zwei Wochen systemische Antitumortherapie erhalten haben, einschließlich intravenöser Chemotherapie, intrathekaler Chemotherapie oder Ganzhirnbestrahlung (Immuntherapie ausgenommen);
2. Immuntherapie innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis;
3. Traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
4. Patienten mit unkontrollierter Epilepsie;
5. Personen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ein anderes Prüfpräparat erhalten haben;
6. Große Organoperationen (Biopsie ausgenommen) oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder solche, die während der Studie eine elektive Operation benötigen;
7. Patienten mit vorheriger Zelltherapie, Gentherapie oder onkolytischer Virustherapie;
8. Personen mit bekannten oder vermuteten Allergien gegen Wirkstoffe, Hilfsstoffe oder Kontrastmittel im Studienmedikament oder bildgebenden Kontrastmitteln;
9. Patienten mit Organtransplantationsgeschichte oder geplanter Organtransplantation während der Studie;
10. Aktive Infektionen, die systemische intravenöse Behandlung erfordern oder unkontrollierte Infektionen oder unerklärliches Fieber >38,5°C während des Screenings oder vor der ersten Dosis;
11. Patienten mit schweren Gerinnungsstörungen oder Hinweisen auf signifikantes Blutungsrisiko; Magen-Darm-Blutungsanamnese; irgendwelche anderen CTCAE-2-Grad- oder höheren Blutungsereignisse innerhalb von 6 Monaten;
12. Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Thalidomid) erhalten haben;
13. Patienten, deren Nebenwirkungen von vorheriger Antitumortherapie nicht auf CTCAE 5.0 Grad ≤1 zurückgegangen sind (nicht sicherheitsrelevante Toxizitäten wie Alopezie nach Ermessen der Prüfer ausgenommen);
14. Patienten mit Immundefizienzanamnese, einschließlich HIV-Antikörper-positivem Status;
15. Aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv mit HBV-DNA > 500 IU/mL oder Labortestuntergrenze [nur wenn Labortestuntergrenze 500 IU/mL überschreitet]); Aktive Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA > Labortestuntergrenze); Positiver Treponema-pallidum-Antikörper;
16. Durch Prüfer schlecht kontrollierte Hypertonie (unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz standardisierter Behandlung: systolischer Blutdruck ≥160mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);
17. Anamnese schwerer kardiovaskulärer Erkrankungen: wie klinisch behandelte ventrikuläre Arrhythmien; QTc-Intervall > 480 ms; Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre Ereignisse Grad III oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%;
18. Gleichzeitiges Vorhandensein anderer ungeheilter Malignome innerhalb von 3 Jahren (klinisch heilbare Präkanzerosen wie zervikales Karzinom in situ und Basalzellkarzinom ausgenommen);
19. Aktive oder rezidivierende Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis etc.) außer klinisch stabiler Autoimmunthyreoiditis;
20. Impfgeschichte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Lebendimpfstoffe/rekombinante Impfstoffe) oder innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis (inaktivierte Impfstoffe);
21. Vorherige Immuntherapie mit irAE Grad ≥3;
22. Patienten mit intrakraniellen Hirnstammmetastasen oder rasch fortschreitenden diffusen zerebralen Parenchymmetastasen;
23. Personen, die auf kranialer MRT tumorverstärkte Ränder, die Ventrikelwände infiltrieren, oder postoperative ventrikuläre Kommunikation zeigen;
24. Anamnese von Enzephalitis, Multipler Sklerose oder anderen ZNS-Infektionen;
25. Zerebrales Herniationssyndrom;
26. Bestätigte Alkohol-/Drogenabhängigkeit;
27. Psychische Störungen oder schlechte Compliance;
28. Schwangere oder stillende Frauen;
29. Forscher sind der Ansicht, dass aufgrund anderer schwerer systemischer Erkrankungen oder anderer Gründe die Probanden nicht geeignet sind, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.