AAV2-hAADC pour la maladie de Parkinson (PDCS-01) (PDCS-01)

Critères d'inclusion :

1. Adultes hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé.

2. Diagnostic de maladie de Parkinson idiopathique défini par :

   a. Présence de bradykinésie PLUS l'un des éléments suivants : i. Rigidité ii. Tremblement de repos iii. Instabilité posturale

3. Durée de la maladie depuis le diagnostic >3 ans.
4. Début des symptômes rapporté par le patient avant l'âge de 50 ans (inclus).
5. Stade modifié de Hoehn & Yahr ≥2,5 à l'état OFF médicamenteux défini pratiquement (≥12 heures après la dernière dose de médicaments antiparkinsoniens).
6. Complications motrices invalidantes avec une moyenne de ≥3 heures de temps OFF par jour pendant les heures d'éveil dans les 7 jours précédant la visite de dépistage, confirmées par le journal de la maladie de Parkinson (PD).
7. Score total moteur de la partie III de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (UPDRS) de la Société internationale des troubles du mouvement (MDS) ≥25 à l'état OFF cliniquement défini.
8. Réponse claire au traitement dopaminergique pendant au moins 1 an, y compris une amélioration de 30 % ou plus du score moteur UPDRS III entre les états ON et OFF, déterminée par l'investigateur après arrêt nocturne des médicaments parkinsoniens.
9. Selon l'appréciation de l'investigateur, régime stable et optimal de médicaments parkinsoniens pendant au moins 4 semaines avant l'évaluation de dépistage.
10. Selon l'appréciation de l'investigateur, caractéristiques et symptômes parkinsoniens stables pendant au moins 4 semaines avant l'évaluation de dépistage.

11. Valeurs de laboratoire avant la chirurgie :

    1. Plaquettes >100E9/L (sans transfusion)
    2. Temps de prothrombine (TP)/temps de céphaline activée (TCA) dans les limites normales et rapport international normalisé (INR) ≤1,3
    3. Numération absolue des neutrophiles >1,5E9/L
    4. Hémoglobine >10,0 g/dL
    5. Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase <2,5U/L × la limite supérieure de la normale
    6. Bilirubine totale <2,5 mg/dL
    7. Créatinine sérique ≤1,5 mg/dL
    8. Hématocrite >34 %
    9. Numération des globules blancs <12E9/L
    10. Taux de filtration glomérulaire estimé ≥30 mL/min.
12. Capacité médicale et cognitive à comprendre et signer le consentement éclairé, ainsi qu'à subir et respecter la procédure chirurgicale et les exigences du protocole, déterminée par l'examen des dossiers médicaux, des antécédents médicaux et de l'évaluation clinique.
13. Capacité à se rendre aux visites d'étude seul ou à désigner un partenaire de soins qui accepte d'accompagner le participant aux visites d'étude, déterminée par discussion avec le participant, le partenaire de soins (le cas échéant) et l'investigateur.
14. Accepte de différer toute chirurgie neurologique, y compris la stimulation cérébrale profonde, jusqu'à ce que la visite d'étude à 12 mois soit terminée.

Critères d'exclusion :

1. Parkinsonisme atypique ou secondaire, y compris, mais sans s'y limiter, les symptômes résultant d'un traumatisme, d'une tumeur cérébrale, d'une infection, d'une maladie cérébrovasculaire, d'une autre maladie neurologique, ou de médicaments, produits chimiques ou toxines, déterminé par l'investigateur.
2. Présence d'une déficience cognitive cliniquement significative définie par un score d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) inférieur à 24 au dépistage et/ou diagnostic clinique de démence par l'investigateur basé sur les critères diagnostiques du MoCA.
3. Présence ou antécédents de psychose, à l'exception d'une psychose mineure.
4. Présence d'une dépression sévère, indiquée par un score BDI-II >28 dans les 5 ans précédant l'évaluation de dépistage.
5. Idéation suicidaire active indiquée par une réponse positive aux items 4 ou 5 du C-SSRS de dépistage, ou tout antécédent de tentative de suicide.
6. Présence d'un trouble du contrôle des impulsions, défini par un score total ≥10 au Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale (QUIP-RS).
7. Antécédents de trouble lié à l'utilisation de substances dans les 2 ans précédant l'évaluation de dépistage, déterminés par entretien avec le participant et/ou examen des dossiers médicaux.
8. Anomalies d'imagerie cérébrale dans le striatum ou d'autres régions qui augmenteraient considérablement le risque chirurgical selon l'opinion de l'investigateur.
9. Contre-indication à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou au gadolinium (par exemple, ProHance [gadotéridol]).
10. Trouble de la coagulation ou incapacité à arrêter temporairement tout traitement anticoagulant ou antiplaquettaire pendant au moins 2 semaines pendant la période périopératoire.
11. Chirurgie cérébrale stéréotaxique antérieure, y compris les procédures de lésion, la stimulation cérébrale profonde, les thérapies par perfusion ou toute autre chirurgie cérébrale antérieure qui pourrait compliquer la procédure d'étude et/ou affecter négativement les évaluations de l'étude, déterminée par entretien avec le participant, IRM de dépistage et/ou examen des dossiers médicaux.
12. Transfert de gènes antérieur, déterminé par entretien avec le participant ou examen des dossiers médicaux.
13. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, maladie cardiovasculaire mal contrôlée ou significative, diabète, ou toute autre condition médicale aiguë ou chronique qui augmenterait déraisonnablement les risques des procédures d'étude, déterminés par entretien avec le participant et/ou examen des dossiers médicaux.
14. Antécédents de malignité autre qu'un carcinome in situ traité dans les 3 ans précédant l'évaluation de dépistage.
15. Infection cliniquement apparente ou détectée en laboratoire (y compris infection aiguë ou chronique du cuir chevelu) au moment des évaluations de dépistage ou de base ou immédiatement avant la chirurgie qui serait une contre-indication à la chirurgie.
16. Traitement antérieur ou actuel avec tout agent expérimental dans les 5 demi-vies ou 30 jours (selon la période la plus courte).
17. Tout facteur, médical ou social, qui pourrait vraisemblablement entraîner l'incapacité de respecter les procédures du protocole, y compris la tenue des journaux de la maladie de Parkinson (PD), les visites d'étude fréquentes et prolongées (y compris les visites sans médicament) et les déplacements, selon l'appréciation de l'investigateur.
18. Traitement immunosuppresseur chronique, y compris stéroïdes chroniques, immunothérapie, thérapie cytotoxique et chimiothérapie, déterminé par entretien avec le participant et/ou dossier médical.
19. Toute condition médicale grave ou résultat anormal à l'examen physique ou à l'investigation de laboratoire qui augmenterait considérablement les risques des procédures d'étude selon l'opinion de l'investigateur.
20. Toute condition médicale susceptible d'entraîner une incapacité pendant l'étude et d'interférer avec ou de fausser les évaluations de l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, les conditions orthopédiques, les troubles rachidiens, la neuropathie, la myélopathie, les maladies pulmonaires ou cardiaques sévères et les états nutritionnels compromis), déterminée par entretien avec le participant et/ou examen des dossiers médicaux.
21. Femmes enceintes et allaitantes.
22. Homme ou femme en âge de procréer qui refuse d'utiliser une contraception barrière pendant 6 mois après la chirurgie.
23. Traitements en cours qui pourraient interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, y compris les médicaments antipsychotiques, l'apomorphine ou la thérapie par perfusion de lévodopa (Duopa).
24. Projets de participer à toute autre étude d'intervention thérapeutique dans les 12 mois suivant la chirurgie.