AAV2-hAADC för Parkinsons sjukdom (PDCS-01) (PDCS-01)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna män och kvinnor 18–75 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.

2. Diagnostiserad med idiopatisk Parkinsons sjukdom enligt följande definition:

   a. Närvaro av bradykinesi PLUS något av följande: i. Rigiditet ii. Vilerystor iii. Postural instabilitet

3. Sjukdomstid sedan diagnos >3 år.
4. Patientrapporterad symtomdebut före 50 års ålder (inklusive).
5. Modifierad Hoehn & Yahr-stadieindelning ≥2,5 i praktiskt definierat OFF-läkemedelstillstånd (≥12 timmar från senaste dos av anti-parkinsonmediciner).
6. Handikappande motoriska komplikationer med i genomsnitt ≥3 timmar OFF-tid per dag under vakna timmar inom 7 dagar från screeningsbesöket, bekräftat av Parkinsons sjukdomsdagbok (PD-dagbok).
7. International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) del III (total motorpoäng) ≥25 i kliniskt definierat OFF-tillstånd.
8. Otvetydig respons på dopaminerg terapi i minst 1 år, inklusive 30 % eller större förbättring i UPDRS III (motorpoäng) mellan ON- och OFF-tillstånd, enligt bedömning av huvudprövningsledaren efter nattlig utsättning av Parkinsonmediciner.
9. Enligt huvudprövningsledarens bedömning, stabil optimal behandlingsregim med Parkinsonmediciner i minst 4 veckor före screeningsutvärderingen.
10. Enligt huvudprövningsledarens bedömning, stabila Parkinson-egenskaper och symtom i minst 4 veckor före screeningsutvärderingen.

11. Laboratorievärden före operation:

    1. Trombocyter >100E9/L (transfusionsoberoende)
    2. Protrombin tid (PT)/partiell tromboplastin tid (PTT) inom normalt intervall och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,3
    3. Absolut neutrofilantal >1,5E9/L
    4. Hemoglobin >10,0 g/dL
    5. Aspartataminotransferas eller alaninaminotransferas <2,5U/L × övre gränsvärdet för normal
    6. Totalt bilirubin <2,5 mg/dL
    7. Serumkreatinin ≤1,5 mg/dL
    8. Hematokrit >34 %
    9. Vita blodkroppar <12E9/L
    10. Beräknad glomerulär filtrationshastighet ≥30 mL/min.
12. Medicinskt och kognitivt kapabel att förstå och underteckna informerat samtycke, samt genomgå och följa kirurgisk procedur och protokollkrav enligt bedömning baserad på journalgranskning, medicinsk anamnes och klinisk utvärdering.
13. Möjlighet att resa till studibesök ensam eller kunna utse en vårdpartner som samtycker att följa med deltagaren till studibesök enligt diskussion med deltagaren, vårdpartner (om tillämpligt) och huvudprövningsledaren.
14. Samtycker att skjuta upp neurologisk kirurgi, inklusive djup hjärnstimulering, tills 12-månaders studibesöket är genomfört.

Exklusionskriterier:

1. Atypisk eller sekundär parkinsonism, inklusive men inte begränsat till symtom orsakade av trauma, hjärntumör, infektion, cerebrovaskulär sjukdom, annan neurologisk sjukdom, eller läkemedel, kemikalier eller toxiner, enligt huvudprövningsledarens bedömning.
2. Närvaro av kliniskt signifikant kognitiv nedsättning definierad som Montreal Cognitive Assessment (MoCA) poäng lägre än 241 vid screening och/eller klinisk diagnos av demens av huvudprövningsledaren baserat på MoCA-diagnostiska kriterier.
3. Närvaro eller historia av psykos, förutom mindre psykos.
4. Närvaro av svår depression, indikerad av BDI-II poäng >28 inom 5 år från screeningsutvärderingen.
5. Aktivt suicidtankar indikerat av positivt svar på fråga 4 eller 5 på screenings-C-SSRS, eller någon historia av suicidförsök.
6. Närvaro av impulskontrollstörning, definierad som totalpoäng ≥10 på Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale (QUIP-RS).
7. Historia av substansbruksstörning inom 2 år från screeningsutvärderingen, enligt bedömning baserad på intervju med deltagaren och/eller journalgranskning.
8. Hjärnavbildningsavvikelser i striatum eller andra regioner som skulle väsentligt öka operationsrisken enligt huvudprövningsledarens åsikt.
9. Kontraindikation mot magnetresonanstomografi (MR) och/eller gadolinium (t.ex. ProHance [gadoteridol]).
10. Koagulopati eller oförmåga att tillfälligt avbryta antikoagulantia eller antiplateletterapi i minst 2 veckor under perioperativ period.
11. Tidigare stereotaktisk hjärnkirurgi inklusive lesionsingrepp, djup hjärnstimulering, infusionsterapier eller annan tidigare hjärnkirurgi som kan komplicera studieproceduren och/eller negativt påverka studieutvärderingar enligt bedömning baserad på deltagarintervju, screenings-MR och/eller journalgranskning.
12. Tidigare genterapi, enligt bedömning baserad på deltagarintervju eller journalgranskning.
13. Historia av stroke, dåligt kontrollerad eller signifikant hjärt-kärlsjukdom, diabetes, eller annan akut eller kronisk medicinsk tillstånd som skulle oskäligt öka riskerna för studieprocedurerna, enligt bedömning baserad på intervju med deltagaren och/eller journalgranskning.
14. Historia av malignitet annan än behandlat carcinoma in situ inom 3 år från screeningsutvärderingen.
15. Kliniskt uppenbar eller laboratoriedetekterad infektion (inklusive akut eller kronisk hårbunsinfektion) vid tidpunkten för screening eller baslinjeutvärderingar eller omedelbart före operation som skulle vara kontraindikation mot kirurgi.
16. Tidigare eller pågående behandling med något prövningsläkemedel inom 5 halveringstider eller 30 dagar (vilket som är kortast).
17. Några faktorer, medicinska eller sociala, som sannolikt skulle orsaka oförmåga att följa protokollprocedurerna, inklusive komplettering av Parkinsons sjukdomsdagböcker (PD-dagböcker), frekventa och långa studibesök (inklusive OFF-läkemedelsbesök) och resor, enligt huvudprövningsledarens bedömning.
18. Kronisk immunosuppressiv terapi, inklusive kroniska steroider, immunterapi, cytotoxisk terapi och kemoterapi enligt bedömning baserad på deltagarintervju och/eller journal.
19. Något allvarligt medicinskt tillstånd eller onormalt fynd vid fysisk undersökning eller laboratorieutredning som skulle väsentligt öka riskerna för studieprocedurerna enligt huvudprövningsledarens åsikt.
20. Något medicinskt tillstånd som sannolikt leder till funktionsnedsättning under studien och stör eller förvirrar studieutvärderingar (inklusive men inte begränsat till ortopediska tillstånd, ryggradssjukdomar, neuropati, myelopati, svår lungsjukdom eller hjärtsjukdom, och komprometterade nutritionsstatus), enligt bedömning baserad på intervju med deltagaren och/eller journalgranskning.
21. Gravida och ammande kvinnor.
22. Man eller kvinna med reproduktionsförmåga som inte är villig att använda barriärpreventivmedel i 6 månader efter operation.
23. Pågående behandlingar som kan störa tolkningen av studieutfall, inklusive antipsykotiska läkemedel, apomorfin eller levodopa infusionsterapi (Duopa).
24. Planer på att delta i någon annan terapeutisk interventionsstudie inom 12 månader efter operation.