AAV2-hAADC til Parkinsons sygdom (PDCS-01) (PDCS-01)

Inklusionskriterier:

1. Voksne mænd og kvinder i alderen 18-75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af informeret samtykke.

2. Diagnosticeret med idiopatisk Parkinsons sygdom som defineret af følgende:

   a. Tilstedeværelse af bradykinesi PLUS en af følgende: i. Stivhed ii. Hvile-tremor iii. Postural ustabilitet

3. Sygdomsvarighed siden diagnosen på >3 år.
4. Patientrapporteret symptomstart før alderen 50 (inklusive).
5. Modificeret Hoehn & Yahr-stadie ≥2,5 i det praktisk definerede OFF-medikamenttilstand (≥12 timer fra sidste dosis af anti-parkinsonmedicin)
6. Invalidiserende motoriske komplikationer med et gennemsnit på ≥3 timers OFF-tid om dagen i vågentilstand inden for 7 dage af screeningsbesøget som bekræftet af Parkinsons sygdom (PD)-dagbogen.
7. International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) del III (total motor) score ≥25 i den klinisk definerede OFF-tilstand.
8. Utvetydig respons på dopaminerg terapi i mindst 1 år, herunder en 30% eller større forbedring i UPDRS III (motorscore) mellem ON- og OFF-tilstande, som fastsat af undersøgeren efter natlig udskillelse af Parkinsons medicin.
9. Efter undersøgerens skøn, et stabilt, optimalt regime af Parkinsons medicin i mindst 4 uger før screeningvurderingen.
10. Efter undersøgerens skøn, stabile Parkinsons træk og symptomer i mindst 4 uger før screeningvurderingen.

11. Laboratorieværdier før operation:

    1. Blodplader >100E9/L (transfusionsuafhængig)
    2. Prothrombintid (PT)/partial thromboplastintid (PTT) i normalt område og international normaliseret ratio (INR) ≤1,3
    3. Absolut neutrofilantal >1,5E9/L
    4. Hæmoglobin >10,0 g/dL
    5. Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase <2,5U/L × den øvre grænse for normal
    6. Total bilirubin <2,5 mg/dL
    7. Serumkreatinin ≤1,5 mg/dL
    8. Hæmatokrit >34%
    9. Hvidt blodlegemeantal <12E9/L
    10. Estimerede glomerulære filtrationshastighed ≥30 mL/min.
12. Medicinsk og kognitivt i stand til at forstå og underskrive det informerede samtykke, samt gennemgå og overholde den kirurgiske procedure og protokolkrav som fastsat gennem gennemgang af patientjournaler, sygehistorie og klinisk evaluering.
13. Evne til at rejse til studibesøg alene eller i stand til at udpege en omsorgspartner, der accepterer at ledsage deltageren til studibesøg som fastsat gennem diskussion med deltageren, omsorgspartner (hvis relevant) og undersøgeren.
14. Accepterer at udsætte enhver neurologisk kirurgi, herunder dyb hjernestimulering, indtil 12-måneders studibesøget er afsluttet.

Eksklusionskriterier:

1. Atypisk eller sekundær parkinsonisme, herunder men ikke begrænset til symptomer forårsaget af trauma, hjernetumor, infektion, cerebrovaskulær sygdom, anden neurologisk sygdom eller af lægemidler, kemikalier eller toksiner, som fastsat af undersøgeren.
2. Tilstedeværelse af klinisk signifikant kognitiv svækkelse defineret som en Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score på mindre end 24 ved screening og/eller klinisk diagnose af demens af undersøgeren baseret på MoCA-diagnosekriterier.
3. Tilstedeværelse eller historie af psykose, undtagen mindre psykose.
4. Tilstedeværelse af svær depression, angivet ved en BDI-II score >28 inden for 5 år fra screeningvurderingen.
5. Aktivt selvmordstanker angivet ved positiv respons på punkt 4 eller 5 på screenings-C-SSRS, eller enhver historie af selvmordsforsøg
6. Tilstedeværelse af impuls kontrolforstyrrelse, defineret som en totalscore ≥10 på Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale (QUIP-RS).
7. Historie af stofmisbrugsforstyrrelse inden for 2 år fra screeningvurderingen, som fastsat fra interview med deltageren og/eller gennemgang af patientjournaler.
8. Hjerne billeddannelsesabnormaliteter i striatum eller andre regioner, der væsentligt ville øge operationsrisikoen efter undersøgerens mening.
9. Kontraindikation mod magnetisk resonans scanning (MR) og/eller gadolinium (f.eks. ProHance [gadoteridol]).
10. Koagulopati eller manglende evne til midlertidigt at stoppe enhver antikoagulation eller antipladebehandling i mindst 2 uger i den perioperative periode.
11. Tidligere stereotaktisk hjernekirurgi inklusive læsionsprocedurer, dyb hjernestimulering, infusionsterapier eller enhver anden tidligere hjernekirurgi, der kunne komplicere studieproceduren og/eller negativt påvirke studieevalueringer som fastsat fra deltagerinterview, screenings-MR og/eller gennemgang af patientjournaler.
12. Tidligere genoverførsel, som fastsat fra deltagerinterview eller gennemgang af patientjournaler.
13. Historie af slagtilfælde, dårligt kontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, diabetes eller enhver anden akut eller kronisk medicinsk tilstand, der urimeligt ville øge risici for studiprocedurerne, som fastsat fra interview med deltageren og/eller gennemgang af patientjournaler.
14. Historie af malignitet andet end behandlet carcinoma in situ inden for 3 år fra screeningvurderingen.
15. Klinisk tydelig eller laboratoriedetekteret infektion (inklusive akut eller kronisk hovedbundeinfektion) på tidspunktet for screening eller baseline evalueringer eller umiddelbart før operation, der ville være en kontraindikation mod kirurgi.
16. Tidligere eller nuværende behandling med ethvert undersøgelsesmiddel inden for 5 halveringstider eller 30 dage (alt efter hvad der er kortest).
17. Enhver faktor, medicinsk eller social, som sandsynligvis ville forårsage manglende evne til at overholde protokolprocedurerne, herunder udfyldelse af Parkinsons sygdom (PD)-dagbøger, hyppige og langvarige studibesøg (inklusive off-medikament besøg) og rejser, efter undersøgerens skøn.
18. Kronisk immunsuppressiv terapi, herunder kroniske steroider, immunoterapi, cytotoksisk terapi og kemoterapi som fastsat af deltagerinterview og/eller patientjournal.
19. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller unormal fund ved fysisk undersøgelse eller laboratorieundersøgelse, der væsentligt ville øge risici for studiprocedurerne efter undersøgerens mening.
20. Enhver medicinsk tilstand, der sandsynligvis vil føre til funktionsnedsættelse under studiet og forstyrre eller forvirre studieevalueringer (herunder men ikke begrænset til ortopædiske tilstande, rygsøjlelidelser, neuropati, myelopati, svær lunge- eller hjertesygdom og kompromitterede ernæringstilstande), som fastsat fra interview med deltageren og/eller gennemgang af patientjournaler.
21. Gravide og ammende kvinder.
22. Mand eller kvinde med reproduktiv kapacitet, der ikke er villig til at bruge barriereprævention i 6 måneder efter operation.
23. Igangværende behandlinger, der kan forstyrre fortolkningen af studieudfaldet, herunder antipsykotiske lægemidler, apomorfin eller levodopa infusionsterapi (Duopa).
24. Planer om at deltage i ethvert andet terapeutisk interventionsstudie inden for 12 måneder efter operation.