AAV2-hAADC für Parkinson-Krankheit (PDCS-01) (PDCS-01)

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Erwachsene im Alter von 18–75 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

2. Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms gemäß folgender Definition:

   a. Vorhandensein von Bradykinesie PLUS eines der folgenden Symptome: i. Rigidität ii. Ruhetremor iii. Posturale Instabilität

3. Krankheitsdauer seit der Diagnose >3 Jahre.
4. Vom Patienten berichteter Symptombeginn vor dem 50. Lebensjahr (einschließlich).
5. Modifiziertes Hoehn-&-Yahr-Stadium ≥2,5 im praktisch definierten OFF-MED-Zustand (≥12 Stunden nach der letzten Dosis von Anti-Parkinson-Medikamenten).
6. Behindernde motorische Komplikationen mit durchschnittlich ≥3 Stunden OFF-Zeit pro Tag während der Wachzeit innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Besuch, bestätigt durch das Parkinson-Krankheit (PD)-Tagebuch.
7. International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) Teil III (Gesamtmotorik) Score ≥25 im klinisch definierten OFF-Zustand.
8. Eindeutiges Ansprechen auf dopaminerge Therapie für mindestens 1 Jahr, einschließlich einer Verbesserung des UPDRS III (Motorik-Score) um ≥30 % zwischen ON- und OFF-Zuständen, wie vom Prüfarzt nach nächtlichem Absetzen der Parkinson-Medikamente festgestellt.
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes ein stabiles, optimales Regime von Parkinson-Medikamenten für mindestens 4 Wochen vor der Screening-Untersuchung.
10. Nach Einschätzung des Prüfarztes stabile Parkinson-Merkmale und Symptome für mindestens 4 Wochen vor der Screening-Untersuchung.

11. Laborwerte vor der Operation:

    1. Thrombozyten >100E9/L (transfusionsunabhängig)
    2. Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) im Normbereich und International Normalized Ratio (INR) ≤1,3
    3. Absolute Neutrophilenzahl >1,5E9/L
    4. Hämoglobin >10,0 g/dL
    5. Aspartat-Aminotransferase oder Alanin-Aminotransferase <2,5U/L × der oberen Normgrenze
    6. Gesamtbilirubin <2,5 mg/dL
    7. Serumkreatinin ≤1,5 mg/dL
    8. Hämatokrit >34 %
    9. Weiße Blutkörperchenzahl <12E9/L
    10. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥30 mL/min.
12. Medizinisch und kognitiv in der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen sowie den chirurgischen Eingriff und die Protokollanforderungen zu durchlaufen und einzuhalten, wie durch Überprüfung der Krankenakten, der Krankengeschichte und der klinischen Bewertung festgestellt.
13. Fähigkeit, allein zu Studienbesuchen zu reisen, oder Möglichkeit, einen Betreuungspartner zu benennen, der sich bereit erklärt, den Teilnehmer zu Studienbesuchen zu begleiten, wie durch Gespräche mit dem Teilnehmer, dem Betreuungspartner (falls zutreffend) und dem Prüfarzt festgestellt.
14. Einverständnis, jegliche neurochirurgische Eingriffe, einschließlich tiefer Hirnstimulation, bis zum Abschluss des 12-monatigen Studienbesuchs zu verschieben.

Ausschlusskriterien:

1. Atypisches oder sekundäres Parkinson-Syndrom, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Symptome infolge von Trauma, Hirntumor, Infektion, zerebrovaskulärer Erkrankung, anderen neurologischen Erkrankungen oder durch Medikamente, Chemikalien oder Toxine, wie vom Prüfarzt festgestellt.
2. Vorhandensein einer klinisch signifikanten kognitiven Beeinträchtigung, definiert durch einen Montreal Cognitive Assessment (MoCA)-Score von weniger als 24 beim Screening und/oder klinische Diagnose einer Demenz durch den Prüfarzt basierend auf MoCA-Diagnosekriterien.
3. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Psychose, außer leichter Psychose.
4. Vorhandensein einer schweren Depression, angezeigt durch einen BDI-II-Score >28 innerhalb von 5 Jahren vor der Screening-Untersuchung.
5. Aktive Suizidgedanken, angezeigt durch positive Antworten auf die Items 4 oder 5 des Screening C-SSRS, oder jegliche Vorgeschichte eines Suizidversuchs.
6. Vorhandensein einer Impulskontrollstörung, definiert als Gesamtscore ≥10 auf der Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale (QUIP-RS).
7. Vorgeschichte einer Substanzgebrauchsstörung innerhalb von 2 Jahren vor der Screening-Untersuchung, wie durch Interview mit dem Teilnehmer und/oder Überprüfung der Krankenakten festgestellt.
8. Hirnbildgebungsanomalien im Striatum oder anderen Regionen, die nach Ansicht des Prüfarztes das Operationsrisiko erheblich erhöhen würden.
9. Kontraindikation für Magnetresonanztomographie (MRT) und/oder Gadolinium (z.B. ProHance [Gadoteridol]).
10. Koagulopathie oder Unfähigkeit, jegliche Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung für mindestens 2 Wochen während des perioperativen Zeitraums vorübergehend abzusetzen.
11. Frühere stereotaktische Hirnoperationen, einschließlich Läsionsverfahren, tiefer Hirnstimulation, Infusionstherapien oder jeglicher anderer früherer Hirnoperationen, die das Studienverfahren komplizieren und/oder Studienbewertungen negativ beeinflussen könnten, wie durch Teilnehmerinterview, Screening-MRT und/oder Überprüfung der Krankenakten festgestellt.
12. Frühere Gentransfertherapie, wie durch Teilnehmerinterview oder Überprüfung der Krankenakten festgestellt.
13. Vorgeschichte von Schlaganfall, schlecht kontrollierter oder signifikanter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes oder jeglicher anderen akuten oder chronischen Erkrankung, die die Risiken der Studienverfahren unangemessen erhöhen würde, wie durch Interview mit dem Teilnehmer und/oder Überprüfung der Krankenakten festgestellt.
14. Vorgeschichte von Malignomen außer behandelten Carcinoma in situ innerhalb von 3 Jahren vor der Screening-Untersuchung.
15. Klinisch apparente oder laborchemisch nachgewiesene Infektion (einschließlich akuter oder chronischer Kopfhautinfektion) zum Zeitpunkt des Screenings oder der Basisuntersuchungen oder unmittelbar vor der Operation, die eine Kontraindikation für die Operation darstellen würde.
16. Frühere oder aktuelle Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 30 Tagen (je nachdem, was kürzer ist).
17. Jegliche medizinische oder soziale Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich zur Unfähigkeit führen würden, die Verfahren des Protokolls einzuhalten, einschließlich der Führung von Parkinson-Krankheit (PD)-Tagebüchern, häufiger und langer Studienbesuche (einschließlich OFF-MED-Besuche) und Reisen.
18. Chronische immunsuppressive Therapie, einschließlich chronischer Steroide, Immuntherapie, zytotoxischer Therapie und Chemotherapie, wie durch Teilnehmerinterview und/oder Krankenakten festgestellt.
19. Jegliche schwerwiegende Erkrankung oder auffälliger Befund bei körperlicher Untersuchung oder Laboruntersuchung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Risiken der Studienverfahren erheblich erhöhen würde.
20. Jegliche Erkrankung, die wahrscheinlich während der Studie zu Behinderung führt und Studienbewertungen beeinträchtigt oder verfälscht (einschließlich, aber nicht beschränkt auf orthopädische Erkrankungen, Wirbelsäulenerkrankungen, Neuropathie, Myelopathie, schwere pulmonale oder kardiale Erkrankungen und beeinträchtigte Ernährungszustände), wie durch Interview mit dem Teilnehmer und/oder Überprüfung der Krankenakten festgestellt.
21. Schwangere und stillende Frauen.
22. Männer oder Frauen mit Fortpflanzungsfähigkeit, die nicht bereit sind, für 6 Monate nach der Operation Barrieremethoden der Empfängnisverhütung zu verwenden.
23. Laufende Behandlungen, die die Interpretation des Studienergebnisses beeinträchtigen könnten, einschließlich Antipsychotika, Apomorphin oder Levodopa-Infusionstherapie (Duopa).
24. Geplante Teilnahme an einer anderen therapeutischen Interventionsstudie innerhalb von 12 Monaten nach der Operation.