AAV2-hAADC per la malattia di Parkinson (PDCS-01) (PDCS-01)

Criteri di inclusione:

1. Adulti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), al momento della firma del consenso informato.

2. Diagnosi di malattia di Parkinson idiopatica come definita da quanto segue:

   a. Presenza di bradicinesia PIÙ uno dei seguenti: i. Rigidità ii. Tremore a riposo iii. Instabilità posturale

3. Durata della malattia dalla diagnosi >3 anni.
4. Esordio dei sintomi riportato dal paziente prima dei 50 anni (inclusi).
5. Stadio di Hoehn & Yahr modificato ≥2,5 nello stato definito praticamente OFF dalla terapia farmacologica (≥12 ore dall'ultima dose di farmaci antiparkinsoniani)
6. Complicanze motorie invalidanti con una media di ≥3 ore di tempo OFF al giorno durante le ore di veglia entro 7 giorni dalla visita di screening, come confermato dal diario della malattia di Parkinson (PD).
7. Punteggio della scala MDS-UPDRS Parte III (totale motorio) ≥25 nello stato definito clinicamente OFF.
8. Risposta inequivocabile alla terapia dopaminergica per almeno 1 anno, compreso un miglioramento del 30% o superiore nell'UPDRS III (punteggio motorio) tra gli stati ON e OFF, come determinato dallo sperimentatore dopo il ritiro notturno dei farmaci per il Parkinson.
9. A giudizio dello sperimentatore, un regime stabile e ottimale di farmaci per il Parkinson per almeno 4 settimane prima della valutazione di screening.
10. A giudizio dello sperimentatore, caratteristiche e sintomi del Parkinson stabili per almeno 4 settimane prima della valutazione di screening.

11. Valori di laboratorio prima dell'intervento chirurgico:

    1. Piastrine >100E9/L (indipendenti da trasfusione)
    2. Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) nel range normale e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,3
    3. Conteggio assoluto dei neutrofili >1,5E9/L
    4. Emoglobina >10,0 g/dL
    5. Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferase <2,5U/L × il limite superiore del normale
    6. Bilirubina totale <2,5 mg/dL
    7. Creatinina sierica ≤1,5 mg/dL
    8. Ematocrito >34%
    9. Conteggio dei globuli bianchi <12E9/L
    10. Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥30 mL/min.
12. Capacità medica e cognitiva di comprendere e firmare il consenso informato, nonché di sottoporsi e rispettare la procedura chirurgica e i requisiti del protocollo, come determinato dalla revisione delle cartelle cliniche, della storia medica e della valutazione clinica.
13. Capacità di recarsi alle visite di studio da soli o di designare un caregiver che accetti di accompagnare il partecipante alle visite di studio, come determinato dalla discussione con il partecipante, il caregiver (se applicabile) e lo sperimentatore.
14. Accetta di rinviare qualsiasi intervento chirurgico neurologico, inclusa la stimolazione cerebrale profonda, fino al completamento della visita di studio a 12 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Parkinsonismo atipico o secondario, incluso ma non limitato a sintomi derivanti da trauma, tumore cerebrale, infezione, malattia cerebrovascolare, altre malattie neurologiche, o da farmaci, sostanze chimiche o tossine, come determinato dallo sperimentatore.
2. Presenza di compromissione cognitiva clinicamente significativa definita da un punteggio della Montreal Cognitive Assessment (MoCA) inferiore a 24 alla screening e/o diagnosi clinica di demenza da parte dello sperimentatore basata sui criteri diagnostici del MoCA.
3. Presenza o storia di psicosi, ad eccezione di psicosi minore.
4. Presenza di depressione grave, come indicato da un punteggio BDI-II >28 entro 5 anni dalla valutazione di screening.
5. Ideazione suicidaria attiva come indicato da una risposta positiva agli item 4 o 5 del C-SSRS di screening, o qualsiasi storia di tentativo di suicidio
6. Presenza di disturbo del controllo degli impulsi, definito come punteggio totale ≥10 sul Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale (QUIP-RS).
7. Storia di disturbo da uso di sostanze entro 2 anni dalla valutazione di screening, come determinato dall'intervista con il partecipante e/o dalla revisione delle cartelle cliniche.
8. Anomalie di imaging cerebrale nello striato o in altre regioni che aumenterebbero sostanzialmente il rischio chirurgico secondo il parere dello sperimentatore.
9. Controindicazione alla risonanza magnetica (MRI) e/o al gadolinio (ad esempio, ProHance [gadoteridolo]).
10. Coagulopatia o incapacità di interrompere temporaneamente qualsiasi terapia anticoagulante o antiaggregante per almeno 2 settimane durante il periodo perioperatorio.
11. Precedente chirurgia cerebrale stereotassica inclusi procedure di lesione, stimolazione cerebrale profonda, terapie di infusione o qualsiasi altro precedente intervento chirurgico cerebrale che potrebbe complicare la procedura dello studio e/o influire negativamente sulle valutazioni dello studio, come determinato dall'intervista al partecipante, dalla risonanza magnetica di screening e/o dalla revisione delle cartelle cliniche.
12. Precedente trasferimento genico, come determinato dall'intervista al partecipante o dalla revisione delle cartelle cliniche.
13. Storia di ictus, malattia cardiovascolare scarsamente controllata o significativa, diabete o qualsiasi altra condizione medica acuta o cronica che aumenterebbe irragionevolmente i rischi delle procedure di studio, come determinato dall'intervista con il partecipante e/o dalla revisione delle cartelle cliniche.
14. Storia di neoplasia maligna diversa da carcinoma in situ trattato entro 3 anni dalla valutazione di screening.
15. Infezione clinicamente evidente o rilevata in laboratorio (inclusa infezione acuta o cronica del cuoio capelluto) al momento delle valutazioni di screening o basale o immediatamente prima dell'intervento chirurgico che sarebbe una controindicazione all'intervento.
16. Precedente o attuale trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 5 emivite o 30 giorni (a seconda di quale sia più breve).
17. Qualsiasi fattore, medico o sociale, che probabilmente causerebbe l'incapacità di rispettare le procedure del protocollo, inclusa la compilazione dei diari della malattia di Parkinson (PD), visite di studio frequenti e prolungate (incluse le visite senza farmaci) e viaggi, a giudizio dello sperimentatore.
18. Terapia immunosoppressiva cronica, inclusi steroidi cronici, immunoterapia, terapia citotossica e chemioterapia, come determinato dall'intervista al partecipante e/o dalla cartella clinica.
19. Qualsiasi condizione medica grave o riscontro anormale all'esame fisico o all'indagine di laboratorio che aumenterebbe sostanzialmente i rischi delle procedure di studio secondo il parere dello sperimentatore.
20. Qualsiasi condizione medica che probabilmente porterà a disabilità durante lo studio e interferirà o confonderà le valutazioni dello studio (inclusi ma non limitati a condizioni ortopediche, disturbi spinali, neuropatia, mielopatia, malattia polmonare o cardiaca grave e stati nutrizionali compromessi), come determinato dall'intervista con il partecipante e/o dalla revisione delle cartelle cliniche.
21. Donne in gravidanza e allattamento.
22. Uomini o donne con capacità riproduttiva che non sono disposti a utilizzare contraccettivi a barriera per 6 mesi dopo l'intervento chirurgico.
23. Trattamenti in corso che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, inclusi farmaci antipsicotici, apomorfina o terapia infusionale con levodopa (Duopa).
24. Piani di partecipare a qualsiasi altro studio di intervento terapeutico entro 12 mesi dopo l'intervento chirurgico.