Une étude clinique de phase II/III pour évaluer HLX22 en combinaison avec HLX87 en traitement de première intention chez les patientes atteintes d'un cancer du sein récidivant ou métastatique HER2-positif

Critères d'inclusion :

• 1. Avoir une compréhension complète du contenu de l'étude, du processus et des éventuelles réactions indésirables avant l'étude, et signer le formulaire de consentement éclairé (FCE) ; participer volontairement à l'étude ; être capable de terminer l'étude conformément aux exigences du protocole ; 2. Être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCE, homme ou femme ; 3. Cancer du sein confirmé histopathologiquement qui répond aux critères suivants :

  1. Cancer du sein avancé ou métastatique.
  2. HER2-positif tel que déterminé par le laboratoire central, défini comme IHC 3+, ou IHC 2+ et ISH+.

  3. Récepteur hormonal HR positif ou négatif (incluant le récepteur d'œstrogène [ER] et le récepteur de progestérone [PgR]) tel que déterminé par le laboratoire central Note : Selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology et du College of American Pathologists, HR-positif est défini comme : coloration de l'ER et/ou du PgR dans ≥ 1 % des noyaux des cellules tumorales ; HR-négatif est défini comme : coloration de l'ER dans < 1 % des noyaux des cellules tumorales et coloration du PR dans < 1 % des noyaux des cellules tumorales.

     Les sujets doivent fournir des tissus tumoraux collectés au moment ou après la survenue d'une maladie localement avancée ou métastatique (recommandé dans les 6 mois avant la signature du FCE et au moment ou après la survenue d'une maladie localement avancée ou métastatique) pour la détection des niveaux d'expression de HER2 et HR ; si les tissus tumoraux précédents ne sont pas disponibles, il est nécessaire d'obtenir des tissus tumoraux pour les tests.

  4. Aucune chimiothérapie ou thérapie ciblée HER2 antérieure pour le cancer du sein avancé ou métastatique (1 ligne de traitement endocrinien est autorisée). Un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur est autorisé, mais l'intervalle sans maladie entre la fin du traitement et le diagnostic de la maladie avancée ou métastatique doit être supérieur à 6 mois.

  5. Au moins une lésion mesurable évaluée par imagerie centrale selon RECIST v1.1, qui n'a reçu aucun traitement local incluant la radiothérapie (les lésions situées dans des zones ayant préalablement subi une radiothérapie peuvent être sélectionnées comme lésion cible si une progression est confirmée). Les lésions cibles ne doivent pas être constituées uniquement de métastases cérébrales ou de métastases osseuses.

  6. Une période de washout est requise si le sujet a reçu les traitements suivants avant la randomisation :

  1. Chirurgie : période de washout de ≥ 4 semaines après la fin de la chirurgie ;
  2. Radiothérapie (incluant la radiothérapie stéréotaxique palliative du thorax) : ≥ 4 semaines (radiothérapie stéréotaxique palliative sur d'autres sites : ≥ 2 semaines) ;
  3. Traitement hormonal : ≥ 3 semaines ;
  4. Immunothérapie (immunothérapie non basée sur des anticorps) : ≥ 3 semaines ;
  5. Chloroquine/hydroxychloroquine : ≥ 14 jours
  6. Médicaments ciblés à petites molécules : ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) 7. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group dans les 7 jours précédant la première dose des médicaments de l'étude : 0-1.

  8. Espérance de vie ≥ 12 semaines. 9. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) (-) et anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) (-). En cas de HBsAg (+) ou HBcAb (+), l'ADN du virus de l'hépatite B (HBV-ADN) doit être < 2500 copies/mL, 500 UI/mL, ou dans la plage de référence du site d'étude.

  10. Anticorps anti-VHC (-) ; en cas d'anticorps anti-VHC (+), un test négatif pour l'ARN-VHC est requis pour l'inclusion. Les patients co-infectés par l'hépatite B et C (positifs pour HBsAg ou HBcAb, et positifs pour l'anticorps anti-VHC) ne sont pas autorisés à être inclus.

  11. Anticorps anti-VIH (-). 12. Fonctions organiques adéquates définies par les critères suivants (pas de transfusions sanguines, ou traitement avec albumine, thrombopoïétine humaine recombinante ou facteur de stimulation des colonies [CSF] dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments de l'étude) : 13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test sanguin de grossesse dans les 7 jours précédant la première dose. Les femmes en âge de procréer et les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une mesure contraceptive médicalement approuvée (par exemple, dispositif intra-utérin, pilules contraceptives, ou préservatifs) pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

• 1. Antécédent d'une deuxième malignité dans les 3 ans précédant la signature du FCE, sauf pour les malignités de stade précoce (carcinome in situ ou tumeurs de stade I) ayant reçu un traitement radical, tel que le cancer de la peau non mélanome, le carcinome in situ du col de l'utérus, le cancer de la prostate localisé, le carcinome canalaire in situ du sein, et le carcinome papillaire de la thyroïde.

  2. Utilisation antérieure de doxorubicine à une concentration > 360 mg/m² (ou équivalent) ; note : les médicaments équivalents incluent l'épirubicine > 720 mg/m², la mitoxantrone > 120 mg/m², l'idarubicine > 90 mg/m², et la doxorubicine liposomale ou autres anthracyclines équivalentes ou dépassant 360 mg/m² de doxorubicine. Si plus d'une anthracycline est utilisée, la dose cumulative ne doit pas dépasser l'équivalent de 360 mg/m² de doxorubicine.

  3. Traitement antérieur avec des ADC incluant des dérivés d'exatécan qui contiennent des inhibiteurs de la topoisomérase I.

  4. Maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, incluant l'un des éléments suivants :

  1. Antécédent d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classe II à IV de la New York Heart Association) dans les 6 mois précédant la signature du FCE. Si le niveau de troponine au dépistage est supérieur à la plage de référence (selon le laboratoire local) mais qu'il n'y a pas de symptômes liés à l'infarctus du myocarde, une consultation de cardiologie doit être effectuée avant la première dose des médicaments de l'étude pour exclure un infarctus du myocarde.
  2. Hypertension non contrôlée.
  3. Arythmie non contrôlée et/ou cliniquement significative.
  4. Moyenne du QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes, moyenne de trois ECG à 12 dérivations au dépistage.
  5. Antécédent de prolongation de l'intervalle QT liée à d'autres médicaments nécessitant l'arrêt, ou tout médicament concomitant actuel connu pour prolonger l'intervalle QT et conduire à une torsade de pointes.
  6. Syndrome du QT long congénital et antécédent familial de syndrome du QT long.
  7. Échocardiographie : fraction d'éjection ventriculaire gauche < 55%. 5. Accidents cérébrovasculaires dans les 6 mois précédant la première dose des médicaments de l'étude.

  6. Antécédent de pneumonie/interstitielle pulmonaire (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, interstitielle pulmonaire/pneumonie actuelle, ou suspicion d'interstitielle pulmonaire/pneumonie qui ne peut être exclue par imagerie au dépistage.

  7. Utilisation d'immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments de l'étude, sauf l'utilisation de glucocorticoides intranasaux, inhalés, ou systémiques de <10 mg/jour de prednisone/prednisolone ou équivalent.

  8. Maladie intercurrente pulmonaire cliniquement significative incluant mais non limitée à tout trouble pulmonaire sous-jacent (c'est-à-dire, embolie pulmonaire, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural significatif, etc., dans les 3 mois précédant la dose), tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif, ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.) avec atteinte pulmonaire, et/ou résection pulmonaire antérieure.

  9. Infection active nécessitant des antibiotiques, antiviraux, ou antifongiques systémiques dans les 7 jours précédant la première dose des médicaments de l'étude.

  10. Présence de compression médullaire ou de métastases du système nerveux central cliniquement symptomatiques, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes ou d'anticonvulsivants pour contrôler les symptômes. Les patients avec des métastases cérébrales stables peuvent être inclus. Les patients avec des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et ne nécessitent pas de traitement avec des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants peuvent être inclus après récupération des réactions indésirables à la radiothérapie. Si une radiothérapie cérébrale totale a été effectuée, l'intervalle entre la fin de la radiothérapie et la première dose des médicaments de l'étude doit être d'au moins 4 semaines.

  11. Toxicité résiduelle du traitement anti-tumoral précédent qui ne s'est pas résolue à un grade ≤ 1 selon le NCI-CTCAE V6.0 ou au niveau de base (sauf pour l'alopécie).

Note : les patients avec des toxicités chroniques stables de grade 2 (définies comme n'ayant pas empiré à ≥ grade 2 pendant au moins 3 mois avant l'inclusion et ayant été gérées avec des soins médicaux standard) avant l'inclusion qui sont considérées par l'investigateur comme liées au traitement anti-tumoral précédent peuvent être inclus ; exemples incluent : neuropathie induite par la chimiothérapie, fatigue, et toxicités résiduelles d'une immunothérapie antérieure (endocrinopathies de grade 1 ou 2, qui peuvent inclure hypothyroïdie/hyperthyroïdie, diabète de type 1, hyperglycémie, insuffisance surrénale, hypophysite, et hypopigmentation/vitiligo).

12. Présence de tuberculose active. 13. Avoir reçu un traitement avec des vaccins vivants atténués dans les 30 jours précédant la première dose des médicaments de l'étude. Note : si le patient a été inclus, des vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant l'étude et dans les 30 jours après le dernier traitement de l'étude.

14. Participation à d'autres études cliniques dans les 30 jours précédant la signature du FCE, sauf si l'étude clinique est observationnelle (non interventionnelle) ou si le patient est dans la phase de suivi d'une étude interventionnelle.

15. Antécédent connu de réaction allergique sévère aux préparations de protéines macromoléculaires, hypersensibilité à l'ingrédient des produits investigués, ou hypersensibilité sévère à tout excipient des médicaments de l'étude.

16. Antécédent connu d'abus de psychotropes ou de toxicomanie. 17. Femmes enceintes ou allaitantes. 18. Autres facteurs, déterminés par l'investigateur, qui peuvent entraîner un arrêt prématuré du traitement. Par exemple, autres conditions médicales graves (incluant maladies mentales) nécessitant un traitement concomitant, anomalies de laboratoire graves, facteurs familiaux ou sociaux, et autres conditions pouvant affecter la sécurité des sujets ou la collecte des données de l'étude.