Fáze II/III klinické studie k hodnocení HLX22 v kombinaci s HLX87 jako léčby první linie u pacientů s HER2-pozitivním recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu

Kriteria zařazení:

• 1. Plně porozumět obsahu, procesu a možným nežádoucím reakcím studie před jejím zahájením a podepsat informovaný souhlas (ICF); dobrovolně se studie účastnit; být schopen dokončit studii v souladu s požadavky protokolu; 2. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF, muž nebo žena; 3. Histopatologicky potvrzený karcinom prsu splňující následující kritéria:

  1. Pokročilý nebo metastatický karcinom prsu.
  2. HER2-pozitivní podle stanovení centrální laboratoře, definováno jako IHC 3+, nebo IHC 2+ a ISH+.

  3. Pozitivní nebo negativní na hormonální receptory HR (včetně estrogenového receptoru [ER] a progesteronového receptoru [PgR]) podle stanovení centrální laboratoře Poznámka: Podle doporučení Americké společnosti klinické onkologie a Americké vysoké školy patologů je HR-pozitivní definováno jako: barvení ER a/nebo PgR v ≥ 1 % jader nádorových buněk; HR-negativní je definováno jako: barvení ER v < 1 % jader nádorových buněk a barvení PR v < 1 % jader nádorových buněk.

     Subjekty musí poskytnout nádorové tkáně získané v době nebo po vzniku lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění (doporučeno do 6 měsíců před podpisem ICF a v době nebo po vzniku lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění) pro stanovení hladin exprese HER2 a HR; pokud předchozí nádorové tkáně nejsou k dispozici, je nutné získat nádorové tkáně k testování.

  4. Žádná předchozí chemoterapie nebo HER2 cílená léčba pro pokročilý nebo metastatický karcinom prsu (1 linie hormonální léčby je povolena). Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba je povolena, ale interval bez onemocnění od dokončení léčby do diagnózy pokročilého nebo metastatického onemocnění by měl být větší než 6 měsíců.

  5. Alespoň jedna měřitelná léze hodnocená centrálním zobrazováním podle RECIST v1.1, která nebyla podrobena žádné lokální léčbě včetně radioterapie (léze v oblastech, které dříve podstoupily radioterapii, mohou být vybrány jako cílové léze, pokud je potvrzena progrese). Cílové léze se nesmí skládat pouze z mozkových metastáz nebo kostních metastáz.

  6. Je vyžadováno vyprázdnění, pokud subjekt před randomizací podstoupil následující léčby:

  1. Chirurgie: vyprázdnění ≥ 4 týdnů od konce chirurgického zákroku;
  2. Radioterapie (včetně paliativní stereotaktické radioterapie hrudníku): ≥ 4 týdny (paliativní stereotaktická radioterapie jiných míst: ≥ 2 týdny);
  3. Hormonální léčba: ≥ 3 týdny;
  4. Imunoterapie (ne založená na protilátkách): ≥ 3 týdny;
  5. Chlorochin/hydroxychlorochin: ≥ 14 dní
  6. Cílené léky s malou molekulou: ≥ 2 týdny nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší) 7. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group do 7 dnů před první dávkou studijních léků: 0-1.

  8. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů. 9. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) (-) a protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) (-). V případě HBsAg (+) nebo HBcAb (+) musí být virus hepatitidy B deoxyribonukleová kyselina (HBV-DNA) < 2500 kopií/ml, 500 IU/ml, nebo v referenčním rozmezí studijního místa.

  10. Protilátka HCV (-); v případě protilátky HCV (+) je pro zařazení vyžadován negativní test HCV-RNA. Pacienti s koinfekcí hepatitidy B a C (pozitivní na HBsAg nebo HBcAb a pozitivní na protilátku HCV) nesmějí být zařazeni.

  11. Protilátka HIV (-). 12. Adekvátní funkce orgánů definované následujícími kritérii (žádné krevní transfuze nebo léčba albuminem, rekombinantním lidským trombopoetinem nebo kolonie-stimulujícím faktorem [CSF] do 14 dnů před první dávkou studijních léků): 13. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní výsledek krevního těhotenského testu do 7 dnů před první dávkou. Ženy v reprodukčním věku a mužští subjekty s partnery v reprodukčním věku jsou povinni používat lékařsky schválené antikoncepční opatření (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo kondomy) během léčebného období studie a po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kriteria vyloučení:

• 1. Anamnéza druhého maligního nádoru do 3 let před podpisem ICF, s výjimkou časných stadií malignit (karcinom in situ nebo nádory stadia I), které podstoupily radikální léčbu, jako je nemelanomový karcinom kůže, karcinom děložního hrdla in situ, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu a papilární karcinom štítné žlázy.

  2. Předchozí použití doxorubicinu v koncentraci > 360 mg/m² (nebo ekvivalentu); poznámka: ekvivalentní léky zahrnují epirubicin > 720 mg/m², mitoxantron > 120 mg/m², idarubicin > 90 mg/m² a doxorubicin liposom a další antracykliny ekvivalentní nebo překračující 360 mg/m² doxorubicinu. Pokud je použito více než jeden antracyklin, kumulativní dávka nesmí překročit 360 mg/m² ekvivalentů doxorubicinu.

  3. Předchozí léčba ADC včetně derivátů exatekánu, které obsahují inhibitory topoizomerázy I.

  4. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně kteréhokoli z následujících:

  1. Anamnéza infarktu myokardu nebo symptomatického chronického srdečního selhání (Newyorská srdeční asociace třída II až IV) do 6 měsíců před podpisem ICF. Pokud je hladina troponinu při screeningu vyšší než referenční rozmezí (podle místní laboratoře), ale nejsou přítomny příznaky související s infarktem myokardu, měla by být před první dávkou studijních léků provedena konzultace s kardiologem k vyloučení infarktu myokardu.
  2. Nekontrolovaná hypertenze.
  3. Nekontrolovaná a/nebo klinicky významná arytmie.
  4. Průměrný QT korigovaný pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 470 ms pro ženy a > 450 ms pro muže, vypočtený ze tří 12-svodových EKG při screeningu.
  5. Anamnéza prodloužení QT intervalu souvisejícího s jinými léky vyžadujícími ukončení, nebo jakékoli současné souběžné medikace známé pro prodlužování QT intervalu a vedoucí k Torsade de Pointes.
  6. Vrozený syndrom dlouhého QT a rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
  7. Echokardiografie: ejekční frakce levé komory < 55%. 5. Cévní mozkové příhody do 6 měsíců před první dávkou studijních léků.

  6. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění (ILD) vyžadujícího steroidy, současné ILD/pneumonitidy, nebo podezření na ILD/pneumonitidu, které nelze vyloučit zobrazovacími metodami při screeningu.

  7. Použití imunosupresivních látek do 14 dnů před první dávkou studijních léků, s výjimkou použití intranazálních glukokortikoidů, inhalačních glukokortikoidů nebo systémových glukokortikoidů v dávce <10 mg/den prednizonu/prednisolonu nebo ekvivalentu.

  8. Klinicky významné plicní interkurentní onemocnění včetně, ale ne omezeno na, jakékoli základní plicní onemocnění (tj. plicní embolie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní onemocnění, významný pleurální výpotek atd., do 3 měsíců před podáním), jakékoli autoimunitní, pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.) s plicním postižením, a/nebo předchozí plicní resekce.

  9. Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 7 dnů před první dávkou studijních léků.

  10. Přítomnost komprese míchy nebo klinicky symptomatických metastáz centrálního nervového systému, definovaných jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadujících použití kortikosteroidů nebo antikonvulziv ke kontrole příznaků. Pacienti se stabilními mozkovými metastázami mohou být zařazeni. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami, kteří již nemají příznaky a nevyžadují léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy, mohou být zařazeni po zotavení z nežádoucích reakcí na radioterapii. Pokud byla provedena celková radioterapie mozku, interval mezi koncem radioterapie a první dávkou studijních léků musí být alespoň 4 týdny.

  11. Zbytková toxicita z předchozí protinádorové léčby, která se nevyřešila na stupeň ≤ 1 podle NCI-CTCAE V6.0 nebo na výchozí úroveň (s výjimkou alopecie).

Poznámka: pacienti s chronickou, stabilní toxicitou stupně 2 (definovanou jako nezhoršení na ≥ stupeň 2 po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením a léčenou standardní lékařskou péčí) před zařazením, která je podle vyšetřovatele spojena s předchozí protinádorovou léčbou, mohou být zařazeni; příklady zahrnují: neuropatii indukovanou chemoterapií, únavu a zbytkové toxicity z předchozí imunoterapie (endokrinopatie stupně 1 nebo 2, které mohou zahrnovat hypotyreózu/hypertyreózu, diabetes mellitus 1. typu, hyperglykémii, adrenální insuficienci, hypofyzitidu a hypopigmentaci/vitiligo).

12. Přítomnost aktivní tuberkulózy. 13. Podstoupili léčbu živými oslabenými vakcínami do 30 dnů před první dávkou studijních léků. Poznámka: pokud byl pacient zařazen, živé vakcíny by neměly být podávány během studie a do 30 dnů po poslední studijní léčbě.

14. Účast v jiných klinických studiích do 30 dnů před podpisem ICF, pokud klinická studie není observační (neintervenční) nebo pacient není ve fázi sledování intervenční studie.

15. Známá anamnéza těžké alergické reakce na makromolekulární proteinové přípravky, přecitlivělosti na složku zkoumaných produktů nebo těžké přecitlivělosti na jakoukoli pomocnou látku studijních léků.

16. Známá anamnéza zneužívání psychotropních látek nebo drogové závislosti. 17. Těhotné nebo kojící ženy. 18. Jiné faktory, podle rozhodnutí vyšetřovatele, které mohou vést k předčasnému ukončení léčby. Například jiná závažná zdravotní onemocnění (včetně duševních onemocnění) vyžadující souběžnou terapii, závažné laboratorní abnormality, rodinné nebo sociální faktory a další stavy, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektů nebo sběr studijních dat.