En fase II/III klinisk undersøgelse til evaluering af HLX22 i kombination med HLX87 som første-linje behandling hos patienter med HER2-positiv recidiverende eller metastatisk brystkraft

Inklusionskriterier:

• 1. Har en fuld forståelse af undersøgelsens indhold, proces og mulige bivirkninger før undersøgelsen og underskriver informeret samtykkeerklæring (ICF); deltager frivilligt i undersøgelsen; kan gennemføre undersøgelsen i henhold til protokolkrav; 2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ICF, mand eller kvinde; 3. Histopatologisk bekræftet brystkræft, der opfylder følgende kriterier:

  1. Avanceret eller metastatisk brystkræft.
  2. HER2-positiv som bestemt af centralt laboratorium, defineret som IHC 3+, eller IHC 2+ og ISH+.

  3. Positiv eller negativ for hormonreceptor HR (inklusive østrogenreceptor [ER] og progesteronreceptor [PgR]) som bestemt af centralt laboratorium Bemærk: Ifølge retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology og College of American Pathologists er HR-positiv defineret som: ER og/eller PgR-farvning i ≥ 1% af tumorcellekernerne; HR-negativ er defineret som: ER-farvning i < 1% af tumorcellekernerne og PR-farvning i < 1% af tumorcellekernerne.

     Deltagere skal levere tumorvæv indsamlet på eller efter forekomsten af lokalt avanceret eller metastatisk sygdom (anbefales inden for 6 måneder før underskrivelsen af ICF og på eller efter forekomsten af lokalt avanceret eller metastatisk sygdom) til påvisning af HER2- og HR-udtryksniveauer; hvis tidligere tumorvæv ikke er tilgængeligt, kræves det at indsamle tumorvæv til test.

  4. Ingen tidligere kemoterapi eller HER2-målrettet terapi for avanceret eller metastatisk brystkræft (1 linje endokrin terapi er tilladt). Tidligere neoadjuvant eller adjuvant terapi er tilladt, men sygdom-fri interval fra afslutningen af behandlingen til diagnosen af avanceret eller metastatisk sygdom skal være større end 6 måneder.

  5. Mindst én målebar læsion som vurderet af central billeddannelse i henhold til RECIST v1.1, som ikke har modtaget nogen lokal behandling inklusive stråleterapi (læsioner placeret i områder, der tidligere har gennemgået stråleterapi, kan vælges som mål-læsion, hvis progression bekræftes). Mål-læsioner må ikke udelukkende bestå af hjerne-metastaser eller knoglemetastaser.

  6. En udvaskningsperiode er påkrævet, hvis deltageren tidligere har modtaget følgende behandlinger før randomisering:

  1. Kirurgi: udvaskningsperiode på ≥ 4 uger fra slutningen af kirurgien;
  2. Stråleterapi (inklusive palliativ stereotaktisk stråleterapi til brystet): ≥ 4 uger (palliativ stereotaktisk stråleterapi til andre steder: ≥ 2 uger);
  3. Hormonterapi: ≥ 3 uger;
  4. Immunterapi (ikke-antistof-baseret immunterapi): ≥ 3 uger;
  5. Chloroquin/hydroxychloroquin: ≥ 14 dage
  6. Små-molekyle målrettede lægemidler: ≥ 2 uger eller 5 halveringstider (afhængig af hvilket der er længst) 7. Eastern Cooperative Oncology Group performance status score inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler: 0-1.

  8. Forventet levetid ≥ 12 uger. 9. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) (-) og hepatitis B kerneantistof (HBcAb) (-). I tilfælde af HBsAg (+) eller HBcAb (+), skal hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) være < 2500 kopier/mL, 500 IU/mL, eller inden for referenceområdet på undersøgelsesstedet.

  10. HCV-antistof (-); i tilfælde af HCV-antistof (+), kræves en negativ HCV-RNA-test for inklusion. Patienter med hepatitis B og C co-infektion (positiv for HBsAg eller HBcAb, og positiv for HCV-antistof) er ikke tilladt for inklusion.

  11. HIV-antistof (-). 12. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier (ingen blodtransfusioner eller behandling med albumin, rekombinant humant trombopoietin eller kolonistimulerende faktor [CSF] inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler): 13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt blodgraviditetstestresultat inden for 7 dage før første dosis. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal anvende en medicinsk godkendt præventionsmetode (f.eks. spiralfødselskontrol, p-piller eller kondomer) under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Eksklusionskriterier:

• 1. Historie om en anden malignitet inden for 3 år før underskrivelsen af ICF, undtagen tidlige stadier af maligniteter (carcinoma in situ eller stadium I-tumorer), der har modtaget radikal behandling, såsom ikke-melanom hudkræft, cervix carcinoma in situ, lokaliseret prostatakræft, duktalt carcinoma in situ i brystet og papillær tyroideakarcinom.

  2. Tidligere brug af doxorubicin med en koncentration på > 360 mg/m2 (eller ækvivalent); bemærk: ækvivalente lægemidler inkluderer epirubicin > 720 mg/m2, mitoxantron > 120 mg/m2, idarubicin > 90 mg/m2, og doxorubicin liposom andre anthracycliner ækvivalent til eller overstigende 360 mg/m² af doxorubicin. Hvis mere end én anthracyclin er brugt, må den kumulative dosis ikke overstige 360 mg/m2 doxorubicin-ækvivalenter.

  3. Tidligere behandling med ADCs inklusive exatecan-derivater, der indeholder topoisomerase I-hæmmere.

  4. Ukontrolleret eller betydelig kardiovaskulær sygdom, inklusive et af følgende:

  1. Historie om myocardieinfarkt eller symptomatisk kronisk hjertesvigt (New York Heart Association Klasse II til IV) inden for 6 måneder før underskrivelsen af ICF. Hvis troponinniveauet ved screening er højere end referenceområdet (ifølge det lokale laboratorium), men der ikke er symptomer relateret til myocardieinfarkt, skal en kardiologisk konsultation udføres før første dosis af undersøgelseslægemidler for at udelukke myocardieinfarkt.
  2. Ukontrolleret hypertension.
  3. Ukontrolleret og/eller klinisk signifikant arytmi.
  4. Gennemsnitlig QT korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 470 ms for kvinder og > 450 ms for mænd, gennemsnit fra tre 12-leds EKG'er ved screening.
  5. Historie om QT-interval forlængelse relateret til andre medicineringer, der kræver afbrydelse, eller nuværende samtidig medicinering kendt for at forlænge QT-intervallet og føre til Torsade de Pointes.
  6. Medfødt langt QT-syndrom og familiehistorie af langt QT-syndrom.
  7. Echokardiografi: venstre ventrikel ejektionsfraktion < 55%. 5. Cerebrovaskulære ulykker inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidler.

  6. Historie om (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom (ILD), der kræver steroider, nuværende ILD/pneumonitis, eller mistænkt ILD/pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening.

  7. Brug af immunsuppressive midler inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler, undtagen brug af intranasale glucocorticoid, inhalerede glucocorticoid eller systemiske glucocorticoid på <10 mg/dag prednison/prednisolon eller ækvivalent.

  8. Klinisk signifikant lunge-specifik samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungeforstyrrelse (f.eks. lungeemboli, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom, signifikant pleural effusion osv., inden for 3 måneder før dosering), enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk forstyrrelse (f.eks. rheumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose osv.) med lungeinvolvering, og/eller tidligere lunge-resektion.

  9. Aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler.

  10. Tilstedeværelse af rygmarvskompression eller klinisk symptomatisk centralnervesystem-metastaser, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller kræver brug af corticosteroid eller antikonvulsiva for at kontrollere symptomer. Patienter med stabile hjerne-metastaser kan inkluderes. Patienter med behandlede hjerne-metastaser, der ikke længere er symptomatiske og ikke kræver behandling med corticosteroid eller antikonvulsiva, kan inkluderes efter bedring fra bivirkningerne til stråleterapi. Hvis helhjernestråleterapi blev udført, skal intervallet mellem slutningen af stråleterapi og første dosis af undersøgelseslægemidler være mindst 4 uger.

  11. Resterende toksicitet fra tidligere anti-tumorbehandling, der ikke er aftaget til Grad ≤ 1 ifølge NCI-CTCAE V6.0 eller basislinjeniveau (undtagen hårtab).

Bemærk: patienter med kroniske, stabile Grad 2 toksiciteter (defineret som ikke har forværret til ≥ Grad 2 i mindst 3 måneder før inklusion og har været håndteret med standard medicinsk pleje) før inklusion, som undersøgeren vurderer er relateret til tidligere anti-tumorbehandling, kan inkluderes; eksempler inkluderer: kemoterapi-induceret neuropati, træthed og resterende toksiciteter fra tidligere immunterapi (Grad 1 eller 2 endokrinopatier, som kan inkludere hypothyreose/hyperthyreose, type 1 diabetes mellitus, hyperglykæmi, binyrebarkinsufficiens, hypofysitis og hypopigmentering/vitiligo).

12. Tilstedeværelse af aktiv tuberkulose. 13. Har modtaget behandling med levende svækkede vacciner inden for 30 dage før første dosis af undersøgelseslægemidler. Bemærk: hvis patienten er blevet inkluderet, skal levende vacciner ikke administreres under undersøgelsen og inden for 30 dage efter sidste undersøgelsesbehandling.

14. Deltagelse i andre kliniske undersøgelser inden for 30 dage før underskrivelsen af ICF, medmindre den kliniske undersøgelse er observationel (ikke-interventionel) eller patienten er i opfølgningsfasen af en interventionel undersøgelse.

15. Kendt historie om svær allergisk reaktion over for makromolekylære proteinpræparater, overfølsomhed over for ingrediensen i undersøgelsesprodukterne eller svær overfølsomhed over for enhver hjælpestof i undersøgelseslægemidlerne.

16. Kendt historie om misbrug af psykotrope stoffer eller stofafhængighed. 17. Gravide eller ammende kvinder. 18. Andre faktorer, som fastsat af undersøgeren, der kan resultere i for tidlig afbrydelse af behandling. For eksempel, andre alvorlige medicinske tilstande (inklusive psykiske sygdomme) der kræver samtidig terapi, alvorlige laboratorieabnormiteter, familie- eller sociale faktorer og andre forhold, der kan påvirke deltagernes sikkerhed eller indsamlingen af undersøgelsesdata.