Een Hase II/III klinische studie om HLX22 in combinatie met HLX87 te evalueren als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met HER2-positieve recidiverende of gemetastaseerde borstkanker

Insluitingscriteria:

• 1. Volledig inzicht hebben in de studie-inhoud, -proces en mogelijke bijwerkingen vóór de studie, en het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen; vrijwillig deelnemen aan de studie; in staat zijn om de studie volgens protocolvereisten te voltooien; 2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het ICF, mannelijk of vrouwelijk; 3. Histopathologisch bevestigde borstkanker die voldoet aan de volgende criteria:

  1. Gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
  2. HER2-positief zoals bepaald door het centraal laboratorium, gedefinieerd als IHC 3+, of IHC 2+ en ISH+.

  3. Positief of negatief voor hormoonreceptor HR (inclusief oestrogeenreceptor [ER] en progesteronreceptor [PgR]) zoals bepaald door het centraal laboratorium Opmerking: Volgens richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology en College of American Pathologists wordt HR-positief gedefinieerd als: ER en/of PgR kleuring in ≥ 1% van tumorcelkernen; HR-negatief is gedefinieerd als: ER kleuring in < 1% van tumorcelkernen en PR kleuring in < 1% van tumorcelkernen.

     Proefpersonen moeten tumorweefsel verstrekken dat is verzameld bij of na het optreden van lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte (aanbevolen binnen 6 maanden vóór ondertekening van het ICF en bij of na het optreden van lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte) voor de detectie van HER2- en HR-expressieniveaus; als eerder tumorweefsel niet beschikbaar is, is het vereist om tumorweefsel te verkrijgen voor testen.

  4. Geen eerdere chemotherapie of HER2-gerichte therapie voor gevorderde of gemetastaseerde borstkanker (1 lijn endocriene therapie is toegestaan). Eerdere neoadjuvante of adjuvante therapie is toegestaan, maar de ziektevrije periode vanaf voltooiing van de behandeling tot diagnose van gevorderde of gemetastaseerde ziekte moet meer dan 6 maanden zijn.

  5. Ten minste één meetbare laesie zoals beoordeeld door centrale beeldvorming volgens RECIST v1.1, die geen lokale behandeling heeft ondergaan inclusief radiotherapie (laesies in gebieden die eerder radiotherapie ondergingen, kunnen worden geselecteerd als doel laesie als progressie wordt bevestigd). Doellaesies mogen niet uitsluitend bestaan uit hersenmetastasen of botmetastasen.

  6. Een wash-out periode is vereist als de proefpersoon eerder de volgende behandelingen heeft ontvangen vóór randomisatie:

  1. Chirurgie: wash-out periode van ≥ 4 weken vanaf het einde van de chirurgie;
  2. Radiotherapie (inclusief palliatieve stereotactische radiotherapie op de borst): ≥ 4 weken (palliatieve stereotactische radiotherapie op andere locaties: ≥ 2 weken);
  3. Hormoontherapie: ≥ 3 weken;
  4. Immunotherapie (niet-antilichaam gebaseerde immunotherapie): ≥ 3 weken;
  5. Chloroquine/hydroxychloroquine: ≥ 14 dagen
  6. Kleine molecuul gerichte geneesmiddelen: ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) 7. Eastern Cooperative Oncology Group performance status score binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studie geneesmiddelen: 0-1.

  8. Levensverwachting ≥ 12 weken. 9. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) (-) en hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) (-). In geval van HBsAg (+) of HBcAb (+), moet hepatitis B-virus desoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) < 2500 kopieën/mL, 500 IE/mL, of binnen het referentiebereik van de studielocatie zijn.

  10. HCV-antilichaam (-); in geval van HCV-antilichaam (+), is een negatieve HCV-RNA-test vereist voor inclusie. Patiënten met hepatitis B- en C-co-infectie (positief voor HBsAg of HBcAb, en positief voor HCV-antilichaam) zijn niet toegestaan voor inclusie.

  11. HIV-antilichaam (-). 12. Adequate orgaanfuncties zoals gedefinieerd door de volgende criteria (geen bloedtransfusies, of behandeling met albumine, recombinant humaan trombopoëtine of koloniestimulerende factor [CSF] binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studie geneesmiddelen): 13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen vóór de eerste dosis. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten een medisch goedgekeurd anticonceptiemiddel nemen (bijv., intra-uterien anticonceptiemiddel, anticonceptiepillen, of condooms) tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Geschiedenis van een tweede maligniteit binnen 3 jaar vóór ondertekening van het ICF, behalve voor vroege maligniteiten (carcinoom in situ of stadium I tumoren) die radicale behandeling hebben ontvangen, zoals niet-melanoom huidkanker, cervixcarcinoom in situ, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, en papillair schildkliercarcinoom.

  2. Eerder gebruik van doxorubicine met een concentratie van > 360 mg/m² (of equivalent); opmerking: equivalente geneesmiddelen omvatten epirubicine > 720 mg/m², mitoxantron > 120 mg/m², idarubicine > 90 mg/m², en doxorubicine liposoom andere anthracyclines equivalent aan of overschrijdend 360 mg/m² doxorubicine. Als meer dan één anthracycline wordt gebruikt, mag de cumulatieve dosis niet meer dan 360 mg/m² doxorubicine-equivalenten bedragen.

  3. Eerdere behandeling met ADC's inclusief exatecan-derivaten die topoisomerase I-remmers bevatten.

  4. Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire ziekten, inclusief een van de volgende:

  1. Geschiedenis van myocardinfarct of symptomatisch chronisch hartfalen (New York Heart Association Klasse II tot IV) binnen 6 maanden vóór ondertekening van het ICF. Als het troponineniveau bij screening hoger is dan het referentiebereik (volgens het lokale laboratorium) maar er geen symptomen gerelateerd aan myocardinfarct zijn, moet een cardiologieconsult worden uitgevoerd vóór de eerste dosis studie geneesmiddelen om myocardinfarct uit te sluiten.
  2. Ongecontroleerde hypertensie.
  3. Ongecontroleerde en/of klinisch significante aritmie.
  4. Gemiddelde QT gecorrigeerd met Fridericia's formule (QTcF) > 470 ms voor vrouwen en > 450 ms voor mannen, gemiddeld van drie 12-afleidingen ECG's bij screening.
  5. Geschiedenis van QT-interval verlenging gerelateerd aan andere medicatie die stopzetting vereist, of huidige gelijktijdige medicatie bekend om QT-interval te verlengen en tot Torsade de Pointes te leiden.
  6. Aangeboren lang QT-syndroom en familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
  7. Echocardiografie: linker ventrikel ejectiefractie < 55%. 5. Cerebrovasculaire accidenten binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studie geneesmiddelen.

  6. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD) die steroïden vereist, huidige ILD/pneumonitis, of vermoedelijke ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening.

  7. Gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studie geneesmiddelen behalve gebruik van intranasale glucocorticoïden, geïnhaleerde glucocorticoïden, of systemische glucocorticoïden van <10 mg/dag prednison/prednisolon of equivalent.

  8. Klinisch significante long-specifieke intercurrente ziekten inclusief maar niet beperkt tot onderliggende longaandoeningen (bijv., longembolie, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, restrictieve longziekte, significant pleuraal effusie etc., binnen 3 maanden vóór dosering), auto-immuun-, bindweefsel-, of inflammatoire aandoeningen (bijv., reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, sarcoïdose etc.) met longbetrokkenheid, en/of eerdere longresectie.

  9. Actieve infectie die systemische antibiotica, antivirale middelen, of antischimmelmiddelen vereist binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studie geneesmiddelen.

  10. Aanwezigheid van ruggenmergcompressie of klinisch symptomatische centrale zenuwstelsel metastasen, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of vereist gebruik van corticosteroïden of anticonvulsiva om symptomen te controleren. Patiënten met stabiele hersenmetastasen kunnen worden geïncludeerd. Patiënten met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva vereisen, kunnen worden geïncludeerd na herstel van de bijwerkingen van radiotherapie. Als hele hersen radiotherapie werd uitgevoerd, moet het interval tussen het einde van radiotherapie en de eerste dosis studie geneesmiddelen ten minste 4 weken zijn.

  11. Resterende toxiciteit van eerdere antitumor therapie die niet is opgelost tot Graad ≤ 1 volgens NCI-CTCAE V6.0 of basislijn niveau (behalve alopecia).

Opmerking: patiënten met chronische, stabiele Graad 2 toxiciteiten (gedefinieerd als niet verslechterd tot ≥ Graad 2 gedurende ten minste 3 maanden vóór inclusie en zijn beheerd met standaard medische zorg) vóór inclusie die door de onderzoeker als gerelateerd aan eerdere antitumor therapie worden beschouwd, kunnen worden geïncludeerd; voorbeelden omvatten: chemotherapie-geïnduceerde neuropathie, vermoeidheid, en resterende toxiciteiten van eerdere immunotherapie (Graad 1 of 2 endocrinopathieën, die kunnen omvatten hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie, type 1 diabetes mellitus, hyperglykemie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, en hypopigmentatie/vitiligo).

12. Aanwezigheid van actieve tuberculose. 13. Hebben behandeling met levende verzwakte vaccins ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis studie geneesmiddelen. Opmerking: als de patiënt is geïncludeerd, mogen levende vaccins niet worden toegediend tijdens de studie en binnen 30 dagen na de laatste studiebehandeling.

14. Deelname aan andere klinische studies binnen 30 dagen vóór ondertekening van het ICF, tenzij de klinische studie observationeel (niet-interventioneel) is of de patiënt zich in de follow-up fase van een interventionele studie bevindt.

15. Bekende geschiedenis van ernstige allergische reactie op macromoleculaire eiwitpreparaten, overgevoeligheid voor het ingrediënt van de onderzoeksproducten, of ernstige overgevoeligheid voor elk hulpstof van de studie geneesmiddelen.

16. Bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope drugs of drugsverslaving. 17. Zwangere of zogende vrouwen. 18. Andere factoren, zoals bepaald door de onderzoeker, die kunnen leiden tot voortijdige beëindiging van de behandeling. Bijvoorbeeld, andere ernstige medische aandoeningen (inclusief psychische ziekten) die gelijktijdige therapie vereisen, ernstige laboratoriumafwijkingen, familie- of sociale factoren, en andere omstandigheden die de veiligheid van de proefpersonen of de verzameling van studiedata kunnen beïnvloeden.