Un estudio clínico de fase II/III para evaluar HLX22 en combinación con HLX87 como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico o recurrente positivo para HER2

Criterios de inclusión:

• 1. Tener una comprensión completa del contenido del estudio, el proceso y las posibles reacciones adversas antes del estudio, y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI); participar voluntariamente en el estudio; poder completar el estudio según los requisitos del protocolo; 2. Edad ≥ 18 años en el momento de firmar el FCI, hombre o mujer; 3. Cáncer de mama confirmado histopatológicamente que cumpla los siguientes criterios:

  1. Cáncer de mama avanzado o metastásico.
  2. HER2 positivo según lo determinado por el laboratorio central, definido como IHC 3+, o IHC 2+ e ISH+.

  3. Receptor hormonal HR positivo o negativo (incluyendo receptor de estrógeno [ER] y receptor de progesterona [PgR]) según lo determinado por el laboratorio central Nota: Según las guías de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y el Colegio de Patólogos Estadounidenses, HR positivo se define como: tinción de ER y/o PgR en ≥ 1% de los núcleos de las células tumorales; HR negativo se define como: tinción de ER en < 1% de los núcleos de las células tumorales y tinción de PR en < 1% de los núcleos de las células tumorales.

     Los sujetos deben proporcionar tejidos tumorales recolectados en o después de la aparición de la enfermedad localmente avanzada o metastásica (se recomienda que sea dentro de los 6 meses antes de firmar el FCI y en o después de la aparición de la enfermedad localmente avanzada o metastásica) para la detección de los niveles de expresión de HER2 y HR; si no se dispone de tejidos tumorales previos, se requiere obtener tejidos tumorales para las pruebas.

  4. Sin quimioterapia previa o terapia dirigida a HER2 para el cáncer de mama avanzado o metastásico (se permite 1 línea de terapia endocrina). Se permite terapia neoadyuvante o adyuvante previa, pero el intervalo libre de enfermedad desde la finalización del tratamiento hasta el diagnóstico de enfermedad avanzada o metastásica debe ser mayor de 6 meses.

  5. Al menos una lesión medible evaluada por imagen central según RECIST v1.1, que no haya recibido ningún tratamiento local incluyendo radioterapia (las lesiones ubicadas en áreas que previamente recibieron radioterapia pueden seleccionarse como lesión diana si se confirma progresión). Las lesiones diana no deben consistir únicamente en metástasis cerebrales o metástasis óseas.

  6. Se requiere un período de lavado si el sujeto ha recibido previamente los siguientes tratamientos antes de la aleatorización:

  1. Cirugía: período de lavado de ≥ 4 semanas desde el final de la cirugía;
  2. Radioterapia (incluyendo radioterapia estereotáctica paliativa en el tórax): ≥ 4 semanas (radioterapia estereotáctica paliativa en otros sitios: ≥ 2 semanas);
  3. Terapia hormonal: ≥ 3 semanas;
  4. Inmunoterapia (inmunoterapia no basada en anticuerpos): ≥ 3 semanas;
  5. Cloroquina/hidroxicloroquina: ≥ 14 días
  6. Fármacos dirigidos de molécula pequeña: ≥ 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) 7. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este dentro de los 7 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio: 0-1.

  8. Esperanza de vida ≥ 12 semanas. 9. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (-) y anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) (-). En caso de HBsAg (+) o HBcAb (+), el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) debe ser < 2500 copias/mL, 500 UI/mL, o dentro del rango de referencia del sitio del estudio.

  10. Anticuerpo contra VHC (-); en caso de anticuerpo contra VHC (+), se requiere una prueba de ARN-VHC negativa para la inscripción. No se permite la inscripción de pacientes con coinfección de hepatitis B y C (positivo para HBsAg o HBcAb, y positivo para anticuerpo contra VHC).

  11. Anticuerpo contra VIH (-). 12. Funciones orgánicas adecuadas según los siguientes criterios (sin transfusiones de sangre, o tratamiento con albúmina, trombopoyetina humana recombinante o factor estimulante de colonias [FEC] dentro de los 14 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio): 13. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en sangre dentro de los 7 días previos a la primera dosis. Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben tomar una medida anticonceptiva médicamente aprobada (por ejemplo, dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o condones) durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• 1. Antecedentes de una segunda malignidad dentro de los 3 años previos a la firma del FCI, excepto por malignidades en etapa temprana (carcinoma in situ o tumores en etapa I) que hayan recibido tratamiento radical, como cáncer de piel no melanoma, carcinoma cervical in situ, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama y carcinoma papilar de tiroides.

  2. Uso previo de doxorrubicina con una concentración de > 360 mg/m² (o equivalente); nota: fármacos equivalentes incluyen epirrubicina > 720 mg/m², mitoxantrona > 120 mg/m², idarrubicina > 90 mg/m², y doxorrubicina liposomal u otras antraciclinas equivalentes a o superiores a 360 mg/m² de doxorrubicina. Si se usa más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe exceder los equivalentes de 360 mg/m² de doxorrubicina.

  3. Tratamiento previo con ADC que incluyan derivados de exatecán que contengan inhibidores de la topoisomerasa I.

  4. Enfermedades cardiovasculares no controladas o significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  1. Antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca crónica sintomática (Clase II a IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York) dentro de los 6 meses previos a la firma del FCI. Si el nivel de troponina en el cribado es superior al rango de referencia (según el laboratorio local) pero no hay síntomas relacionados con infarto de miocardio, se debe realizar una consulta de cardiología antes de la primera dosis de los fármacos del estudio para descartar infarto de miocardio.
  2. Hipertensión no controlada.
  3. Arritmia no controlada y/o clínicamente significativa.
  4. QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) medio > 470 ms para mujeres y > 450 ms para hombres, promediado de tres ECG de 12 derivaciones en el cribado.
  5. Antecedentes de prolongación del intervalo QT relacionada con otros medicamentos que requieren discontinuación, o cualquier medicación concomitante actual conocida por prolongar el intervalo QT y conducir a Torsade de Pointes.
  6. Síndrome de QT largo congénito y antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
  7. Ecocardiografía: fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 55%. 5. Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de los fármacos del estudio.

  6. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa) que requiera esteroides, EPI/neumonitis actual, o sospecha de EPI/neumonitis que no pueda descartarse por imagen en el cribado.

  7. Uso de agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio, excepto por el uso de glucocorticoides intranasales, glucocorticoides inhalados, o glucocorticoides sistémicos de <10 mg/día de prednisona/prednisolona o equivalente.

  8. Enfermedad intercurrente pulmonar específica clínicamente significativa incluyendo pero no limitada a cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar, asma severa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural significativo, etc., dentro de los 3 meses previos a la dosificación), cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.) con afectación pulmonar, y/o resección pulmonar previa.

  9. Infección activa que requiera antibióticos sistémicos, antivirales o antifúngicos dentro de los 7 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio.

  10. Presencia de compresión medular o metástasis del sistema nervioso central clínicamente sintomáticas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran el uso de corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas. Se pueden inscribir pacientes con metástasis cerebrales estables. Se pueden inscribir pacientes con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos después de la recuperación de las reacciones adversas a la radioterapia. Si se realizó radioterapia de cerebro completo, el intervalo entre el final de la radioterapia y la primera dosis de los fármacos del estudio debe ser de al menos 4 semanas.

  11. Toxicidad residual de terapia antitumoral previa que no se haya resuelto a Grado ≤ 1 según NCI-CTCAE V6.0 o nivel basal (excepto alopecia).

Nota: pacientes con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como no haber empeorado a ≥ Grado 2 durante al menos 3 meses previos a la inscripción y haber sido manejadas con atención médica estándar) antes de la inscripción que sean consideradas por el investigador como relacionadas con terapia antitumoral previa pueden ser inscritos; ejemplos incluyen: neuropatía inducida por quimioterapia, fatiga, y toxicidades residuales de inmunoterapia previa (endocrinopatías de Grado 1 o 2, que pueden incluir hipotiroidismo/hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo 1, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis e hipopigmentación/vitíligo).

12. Presencia de tuberculosis activa. 13. Haber recibido tratamiento con vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio. Nota: si el paciente ha sido inscrito, no se deben administrar vacunas vivas durante el estudio y dentro de los 30 días después del último tratamiento del estudio.

14. Participación en otros estudios clínicos dentro de los 30 días previos a la firma del FCI, a menos que el estudio clínico sea observacional (no intervencional) o el paciente esté en la fase de seguimiento de un estudio intervencional.

15. Antecedentes conocidos de reacción alérgica severa a preparaciones de proteínas macromoleculares, hipersensibilidad al ingrediente de los productos en investigación, o hipersensibilidad severa a cualquier excipiente de los fármacos del estudio.

16. Antecedentes conocidos de abuso de fármacos psicotrópicos o adicción a drogas. 17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 18. Otros factores, según lo determinado por el investigador, que puedan resultar en la discontinuación prematura del tratamiento. Por ejemplo, otras condiciones médicas graves (incluyendo enfermedades mentales) que requieran terapia concomitante, anormalidades de laboratorio graves, factores familiares o sociales, y otras condiciones que puedan afectar la seguridad de los sujetos o la recolección de datos del estudio.