Клиническое исследование фазы II/III для оценки HLX22 в комбинации с HLX87 в качестве терапии первой линии у пациентов с HER2-позитивным рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• 1. Полностью понимать содержание исследования, процесс и возможные побочные реакции до начала исследования и подписать информированное согласие (ИС); добровольно участвовать в исследовании; быть способным завершить исследование в соответствии с требованиями протокола; 2. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания ИС, мужской или женский пол; 3. Гистопатологически подтвержденный рак молочной железы, соответствующий следующим критериям:

  1. Распространенный или метастатический рак молочной железы.
  2. HER2-положительный статус, определенный центральной лабораторией, что определяется как IHC 3+ или IHC 2+ и ISH+.

  3. Положительный или отрицательный статус гормональных рецепторов HR (включая рецепторы эстрогена [ER] и прогестерона [PgR]), определенный центральной лабораторией. Примечание: согласно руководствам Американского общества клинической онкологии и Колледжа американских патологов, HR-положительный статус определяется как: окрашивание ER и/или PgR в ≥ 1% ядер опухолевых клеток; HR-отрицательный статус определяется как: окрашивание ER в < 1% ядер опухолевых клеток и окрашивание PR в < 1% ядер опухолевых клеток.

     Участники должны предоставить опухолевые ткани, собранные во время или после возникновения локально распространенного или метастатического заболевания (рекомендуется в течение 6 месяцев до подписания ИС и во время или после возникновения локально распространенного или метастатического заболевания) для определения уровней экспрессии HER2 и HR; если предыдущие опухолевые ткани недоступны, требуется получить опухолевые ткани для тестирования.

  4. Отсутствие предшествующей химиотерапии или HER2-направленной терапии по поводу распространенного или метастатического рака молочной железы (допускается 1 линия эндокринной терапии). Предшествующая неоадъювантная или адъювантная терапия допускается, но безрецидивный интервал от завершения лечения до диагностики распространенного или метастатического заболевания должен составлять более 6 месяцев.

  5. Наличие хотя бы одного измеримого поражения, оцененного центральной визуализацией согласно RECIST v1.1, которое не подвергалось никакому локальному лечению, включая лучевую терапию (поражения в областях, которые ранее подвергались лучевой терапии, могут быть выбраны в качестве целевых, если подтверждена прогрессия). Целевые поражения не должны состоять исключительно из метастазов в головной мозг или костных метастазов.

  6. Требуется период вымывания, если участник ранее получал следующие виды лечения до рандомизации:

  1. Хирургическое вмешательство: период вымывания ≥ 4 недель с момента окончания операции;
  2. Лучевая терапия (включая паллиативную стереотаксическую лучевую терапию на область грудной клетки): ≥ 4 недель (паллиативная стереотаксическая лучевая терапия на другие участки: ≥ 2 недель);
  3. Гормональная терапия: ≥ 3 недель;
  4. Иммунотерапия (не основанная на антителах): ≥ 3 недель;
  5. Хлорохин/гидроксихлорохин: ≥ 14 дней;
  6. Малые молекулярные таргетные препараты: ≥ 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше). 7. Оценка статуса активности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов: 0-1.

  8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель. 9. Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) (-) и антитело к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) (-). В случае HBsAg (+) или HBcAb (+), дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита B (HBV-ДНК) должна быть < 2500 копий/мл, 500 МЕ/мл или в пределах референсного диапазона исследовательского центра.

  10. Антитела к HCV (-); в случае антител к HCV (+), требуется отрицательный тест на HCV-РНК для включения. Пациенты с коинфекцией гепатита B и C (положительные по HBsAg или HBcAb и положительные по антителам к HCV) не допускаются к включению.

  11. Антитела к ВИЧ (-). 12. Адекватные функции органов, определяемые следующими критериями (без переливаний крови или лечения альбумином, рекомбинантным человеческим тромбопоэтином или колониестимулирующим фактором [CSF] в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов): 13. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 7 дней до первой дозы. Женщины детородного потенциала и мужчины-участники с партнершами детородного потенциала обязаны применять одобренный медицинский метод контрацепции (например, внутриматочное противозачаточное средство, противозачаточные таблетки или презервативы) в течение периода лечения в исследовании и как минимум в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

Критерии исключения:

• 1. Наличие в анамнезе второй злокачественной опухоли в течение 3 лет до подписания ИС, за исключением ранних стадий злокачественных новообразований (карцинома in situ или опухоли I стадии), которые получили радикальное лечение, таких как немеланомный рак кожи, карцинома in situ шейки матки, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ молочной железы и папиллярный рак щитовидной железы.

  2. Предыдущее использование доксорубицина в концентрации > 360 мг/м² (или эквивалента); примечание: эквивалентные препараты включают эпирубицин > 720 мг/м², митоксантрон > 120 мг/м², идарубицин > 90 мг/м² и липосомальный доксорубицин, другие антрациклины, эквивалентные или превышающие 360 мг/м² доксорубицина. Если использовалось более одного антрациклина, кумулятивная доза не должна превышать эквивалент 360 мг/м² доксорубицина.

  3. Предыдущее лечение антитело-конъюгатами (ADC), включая производные экзатекана, которые содержат ингибиторы топоизомеразы I.

  4. Неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

  1. Наличие в анамнезе инфаркта миокарда или симптоматической хронической сердечной недостаточности (II–IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение 6 месяцев до подписания ИС. Если уровень тропонина при скрининге выше референсного диапазона (согласно местной лаборатории), но отсутствуют симптомы, связанные с инфарктом миокарда, перед первой дозой исследуемых препаратов следует провести консультацию кардиолога для исключения инфаркта миокарда.
  2. Неконтролируемая гипертензия.
  3. Неконтролируемые и/или клинически значимые аритмии.
  4. Средний интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин, усредненный по трем 12-канальным ЭКГ при скрининге.
  5. Наличие в анамнезе удлинения интервала QT, связанного с другими лекарственными средствами, требующими отмены, или любое текущее сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT и приводящее к Torsade de Pointes.
  6. Врожденный синдром удлиненного интервала QT и семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
  7. Эхокардиография: фракция выброса левого желудочка < 55%. 5. Цереброваскулярные нарушения в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемых препаратов.

  6. Наличие в анамнезе (неинфекционной) пневмонии/интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), требующего применения стероидов, текущее ИЗЛ/пневмония или подозрение на ИЗЛ/пневмонию, которое не может быть исключено при визуализации во время скрининга.

  7. Использование иммуносупрессивных средств в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов, за исключением интраназальных глюкокортикоидов, ингаляционных глюкокортикоидов или системных глюкокортикоидов в дозе <10 мг/день преднизолона/преднизолона или эквивалента.

  8. Клинически значимые сопутствующие легочные заболевания, включая, но не ограничиваясь, любыми основными легочными расстройствами (например, тромбоэмболия легочной артерии, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, рестриктивное заболевание легких, значительный плевральный выпот и т.д., в течение 3 месяцев до введения дозы), любыми аутоиммунными, соединительнотканными или воспалительными расстройствами (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т.д.) с вовлечением легких и/или предшествующей резекцией легкого.

  9. Активная инфекция, требующая системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов.

  10. Наличие компрессии спинного мозга или клинически симптомных метастазов в центральную нервную систему, определяемых как нелеченные и симптомные, или требующие применения кортикостероидов или противосудорожных средств для контроля симптомов. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг могут быть включены. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не имеют симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными средствами, могут быть включены после восстановления от побочных реакций на лучевую терапию. Если проводилась облучение всего головного мозга, интервал между окончанием лучевой терапии и первой дозой исследуемых препаратов должен составлять не менее 4 недель.

  11. Остаточная токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии, которая не разрешилась до степени ≤ 1 по NCI-CTCAE V6.0 или исходного уровня (за исключением алопеции).

Примечание: пациенты с хроническими, стабильными токсичностями 2 степени (определяемыми как не ухудшавшиеся до ≥ 2 степени в течение как минимум 3 месяцев до включения и управляемые стандартной медицинской помощью) до включения, которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущей противоопухолевой терапией, могут быть включены; примеры включают: нейропатия, индуцированная химиотерапией, усталость и остаточные токсичности от предшествующей иммунотерапии (эндокринопатии 1 или 2 степени, которые могут включать гипотиреоз/гипертиреоз, сахарный диабет 1 типа, гипергликемию, надпочечниковую недостаточность, гипофизит и гипопигментацию/витилиго).

12. Наличие активного туберкулеза. 13. Получение лечения живыми аттенуированными вакцинами в течение 30 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Примечание: если пациент включен, живые вакцины не должны вводиться в течение исследования и в течение 30 дней после последнего исследуемого лечения.

14. Участие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до подписания ИС, если только клиническое исследование не является обсервационным (неинтервенционным) или пациент находится в фазе наблюдения интервенционного исследования.

15. Известный анамнез тяжелой аллергической реакции на макромолекулярные белковые препараты, гиперчувствительности к ингредиентам исследуемых продуктов или тяжелой гиперчувствительности к любому вспомогательному веществу исследуемых препаратов.

16. Известный анамнез злоупотребления психотропными веществами или наркомании. 17. Беременные или кормящие женщины. 18. Другие факторы, по определению исследователя, которые могут привести к преждевременному прекращению лечения. Например, другие серьезные медицинские состояния (включая психические заболевания), требующие сопутствующей терапии, серьезные лабораторные отклонения, семейные или социальные факторы и другие условия, которые могут повлиять на безопасность участников или сбор исследовательских данных.