Badanie kliniczne fazy II/III mające na celu ocenę HLX22 w skojarzeniu z HLX87 jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim wynikiem HER2

Kryteria włączenia:

• 1. Mieć pełne zrozumienie treści badania, procesu i możliwych działań niepożądanych przed badaniem oraz podpisać formularz świadomej zgody (ICF); dobrowolnie uczestniczyć w badaniu; być w stanie ukończyć badanie zgodnie z wymaganiami protokołu; 2. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisywania ICF, płeć męska lub żeńska; 3. Histopatologicznie potwierdzony rak piersi spełniający następujące kryteria:

  1. Zaawansowany lub przerzutowy rak piersi.
  2. HER2-dodatni określony przez laboratorium centralne, zdefiniowany jako IHC 3+, lub IHC 2+ i ISH+.

  3. Dodatni lub ujemny dla receptorów hormonalnych HR (w tym receptor estrogenowy [ER] i receptor progesteronowy [PgR]) określony przez laboratorium centralne Uwaga: Zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology i College of American Pathologists, HR-dodatni definiuje się jako: barwienie ER i/lub PgR w ≥ 1% jąder komórek nowotworowych; HR-ujemny definiuje się jako: barwienie ER w < 1% jąder komórek nowotworowych i barwienie PR w < 1% jąder komórek nowotworowych.

     Pacjenci muszą dostarczyć tkanki nowotworowe pobrane w czasie lub po wystąpieniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej (zalecane w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF i w czasie lub po wystąpieniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej) do wykrycia poziomów ekspresji HER2 i HR; jeśli poprzednie tkanki nowotworowe nie są dostępne, wymagane jest uzyskanie tkanek nowotworowych do badań.

  4. Brak wcześniejszej chemioterapii lub terapii celowanej przeciwko HER2 dla zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (dopuszczalna jest 1 linia terapii hormonalnej). Wcześniejsza terapia neoadjuwantowa lub adjuwantowa jest dozwolona, ale okres wolny od choroby od zakończenia leczenia do rozpoznania choroby zaawansowanej lub przerzutowej powinien być większy niż 6 miesięcy.

  5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana oceniona przez centralny obraz zgodnie z RECIST v1.1, która nie otrzymała żadnego leczenia miejscowego, w tym radioterapii (zmiany zlokalizowane w obszarach, które wcześniej poddano radioterapii, mogą być wybrane jako zmiana docelowa, jeśli potwierdzono progresję). Zmiany docelowe nie mogą składać się wyłącznie z przerzutów do mózgu lub przerzutów do kości.

  6. Wymagany jest okres wypłukania, jeśli pacjent wcześniej otrzymał następujące leczenia przed randomizacją:

  1. Chirurgia: okres wypłukania ≥ 4 tygodni od zakończenia operacji;
  2. Radioterapia (w tym paliatywna radioterapia stereotaktyczna klatki piersiowej): ≥ 4 tygodnie (paliatywna radioterapia stereotaktyczna innych miejsc: ≥ 2 tygodnie);
  3. Terapia hormonalna: ≥ 3 tygodnie;
  4. Immunoterapia (immunoterapia nieoparta na przeciwciałach): ≥ 3 tygodnie;
  5. Chlorochina/hydroksychlorochina: ≥ 14 dni
  6. Małocząsteczkowe leki celowane: ≥ 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (co trwa dłużej) 7. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leków badawczych: 0-1.

  8. Przeżycie oczekiwane ≥ 12 tygodni. 9. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) (-) i przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) (-). W przypadku HBsAg (+) lub HBcAb (+), kwas deoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) musi być < 2500 kopii/mL, 500 IU/mL lub w zakresie referencyjnym ośrodka badawczego.

  10. Przeciwciała HCV (-); w przypadku przeciwciał HCV (+), wymagany jest ujemny test HCV-RNA do włączenia. Pacjenci z koinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i C (dodatni HBsAg lub HBcAb oraz dodatnie przeciwciała HCV) nie są dopuszczeni do włączenia.

  11. Przeciwciała HIV (-). 12. Wystarczające funkcje narządów zdefiniowane przez następujące kryteria (brak transfuzji krwi lub leczenia albuminą, rekombinowaną ludzką trombopoetyną lub czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii [CSF] w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leków badawczych): 13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym są zobowiązani do stosowania medycznie zatwierdzonego środka antykoncepcyjnego (np. wkładki domacicznej, tabletek antykoncepcyjnych lub prezerwatyw) podczas okresu leczenia badawczego i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Historia drugiego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem wczesnych nowotworów złośliwych (rak in situ lub guzy w stadium I), które otrzymały radykalne leczenie, takich jak nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, miejscowy rak prostaty, rak przewodowy in situ piersi i brodawkowaty rak tarczycy.

  2. Wcześniejsze stosowanie doksorubicyny w stężeniu > 360 mg/m² (lub odpowiednik); uwaga: odpowiednie leki obejmują epirubicynę > 720 mg/m², mitoksantron > 120 mg/m², idarubicynę > 90 mg/m² i liposomalną doksorubicynę inne antracykliny równoważne lub przekraczające 360 mg/m² doksorubicyny. Jeśli użyto więcej niż jednej antracykliny, skumulowana dawka nie może przekraczać 360 mg/m² ekwiwalentów doksorubicyny.

  3. Wcześniejsze leczenie ADC, w tym pochodnymi eksatekany, które zawierają inhibitory topoizomerazy I.

  4. Niekontrolowane lub istotne choroby sercowo-naczyniowe, w tym którekolwiek z następujących:

  1. Historia zawału mięśnia sercowego lub objawowej przewlekłej niewydolności serca (klasa II do IV według New York Heart Association) w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF. Jeśli poziom troponiny przy badaniu przesiewowym jest wyższy niż zakres referencyjny (zgodnie z lokalnym laboratorium), ale nie ma objawów związanych z zawałem mięśnia sercowego, należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną przed pierwszą dawką leków badawczych, aby wykluczyć zawał mięśnia sercowego.
  2. Niekontrolowane nadciśnienie.
  3. Niekontrolowane i/lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca.
  4. Średni QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 470 ms dla kobiet i > 450 ms dla mężczyzn, uśredniony z trzech 12-odprowadzeniowych EKG przy badaniu przesiewowym.
  5. Historia wydłużenia odstępu QT związanego z innymi lekami wymagającymi przerwania lub jakiekolwiek obecne leczenie towarzyszące znane z wydłużania odstępu QT i prowadzące do torsade de pointes.
  6. Wrodzony zespół długiego QT i rodzinna historia zespołu długiego QT.
  7. Echokardiografia: frakcja wyrzutowa lewej komory < 55%. 5. Incydenty naczyniowo-mózgowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leków badawczych.

  6. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/choroby śródmiąższowej płuc (ILD) wymagająca steroidów, obecna ILD/zapalenie płuc lub podejrzana ILD/zapalenie płuc, której nie można wykluczyć obrazowaniem przy badaniu przesiewowym.

  7. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leków badawczych, z wyjątkiem stosowania donosowych glikokortykosteroidów, wziewnych glikokortykosteroidów lub systemowych glikokortykosteroidów w dawce <10 mg/dzień prednizonu/prednizolonu lub odpowiednika.

  8. Klinicznie istotne współistniejące choroby specyficzne dla płuc, w tym, ale nie ograniczone do, jakichkolwiek podstawowych zaburzeń płucnych (tj. zatorowość płucna, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, restrykcyjna choroba płuc, istotny wysięk opłucnowy itp., w ciągu 3 miesięcy przed podaniem dawki), jakichkolwiek autoimmunologicznych, tkanki łącznej lub zapalnych zaburzeń (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.) z zajęciem płuc i/lub wcześniejsza resekcja płuca.

  9. Aktywna infekcja wymagająca systemowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leków badawczych.

  10. Obecność ucisku rdzenia kręgowego lub klinicznie objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowanych jako nienaświetlane i objawowe lub wymagające stosowania kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych do kontroli objawów. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu mogą być włączeni. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy nie są już objawowi i nie wymagają leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi, mogą być włączeni po ustąpieniu działań niepożądanych radioterapii. Jeśli wykonano napromienianie całego mózgu, odstęp między zakończeniem radioterapii a pierwszą dawką leków badawczych musi wynosić co najmniej 4 tygodnie.

  11. Pozostała toksyczność z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 według NCI-CTCAE V6.0 lub poziomu wyjściowego (z wyjątkiem łysienia).

Uwaga: pacjenci z przewlekłymi, stabilnymi toksycznościami stopnia 2 (zdefiniowanymi jako niepogorszenie się do ≥ stopnia 2 przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem i były zarządzane standardową opieką medyczną) przed włączeniem, które są uznawane przez badacza za związane z poprzednią terapią przeciwnowotworową, mogą być włączeni; przykłady obejmują: neuropatię wywołaną chemioterapią, zmęczenie i pozostałe toksyczności z poprzedniej immunoterapii (endokrynopatie stopnia 1 lub 2, które mogą obejmować niedoczynność/nadczynność tarczycy, cukrzycę typu 1, hiperglikemię, niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki i hipopigmentację/bielactwo).

12. Obecność aktywnej gruźlicy. 13. Otrzymanie leczenia żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leków badawczych. Uwaga: jeśli pacjent został włączony, żywe szczepionki nie powinny być podawane podczas badania i w ciągu 30 dni po ostatnim leczeniu badawczym.

14. Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni przed podpisaniem ICF, chyba że badanie kliniczne jest obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub pacjent jest w fazie obserwacji badania interwencyjnego.

15. Znana historia ciężkiej reakcji alergicznej na preparaty białek makrocząsteczkowych, nadwrażliwości na składnik produktów badawczych lub ciężkiej nadwrażliwości na jakikolwiek składnik pomocniczy leków badawczych.

16. Znana historia nadużywania leków psychotropowych lub uzależnienia od narkotyków. 17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 18. Inne czynniki, określone przez badacza, które mogą prowadzić do przedwczesnego przerwania leczenia. Na przykład, inne poważne schorzenia medyczne (w tym choroby psychiczne) wymagające terapii towarzyszącej, poważne nieprawidłowości laboratoryjne, czynniki rodzinne lub społeczne oraz inne warunki, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjentów lub zbieranie danych badawczych.