Eine Hase II/III klinische Studie zur Bewertung von HLX22 in Kombination mit HLX87 als Erstlinienbehandlung bei Patientinnen mit HER2-positivem rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• 1. Vor der Studie vollständiges Verständnis des Studieninhalts, -ablaufs und möglicher unerwünschter Reaktionen haben und die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen; freiwillige Teilnahme an der Studie; in der Lage sein, die Studie gemäß den Protokollanforderungen abzuschließen; 2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF ≥ 18 Jahre alt, männlich oder weiblich; 3. Histopathologisch bestätigter Brustkrebs, der folgende Kriterien erfüllt:

  1. Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs.
  2. HER2-positiv, wie vom Zentrallabor bestimmt, definiert als IHC 3+ oder IHC 2+ und ISH+.

  3. Positiv oder negativ für Hormonrezeptor HR (einschließlich Östrogenrezeptor [ER] und Progesteronrezeptor [PgR]), wie vom Zentrallabor bestimmt. Hinweis: Gemäß den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists wird HR-positiv definiert als: ER- und/oder PgR-Färbung in ≥ 1% der Tumorzellkerne; HR-negativ ist definiert als: ER-Färbung in < 1% der Tumorzellkerne und PR-Färbung in < 1% der Tumorzellkerne.

     Die Probanden müssen Tumorgewebe zur Verfügung stellen, das bei oder nach dem Auftreten einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung entnommen wurde (empfohlen innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF und bei oder nach dem Auftreten einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung), um die HER2- und HR-Expressionsniveaus zu bestimmen; wenn früheres Tumorgewebe nicht verfügbar ist, ist es erforderlich, Tumorgewebe für die Untersuchung zu gewinnen.

  4. Keine vorherige Chemotherapie oder HER2-zielgerichtete Therapie für fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs (1 Linie endokriner Therapie ist erlaubt). Vorherige neoadjuvante oder adjuvante Therapie ist erlaubt, aber das krankheitsfreie Intervall vom Abschluss der Behandlung bis zur Diagnose einer fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung sollte mehr als 6 Monate betragen.

  5. Mindestens eine messbare Läsion, bewertet durch zentrale Bildgebung gemäß RECIST v1.1, die keine lokale Behandlung einschließlich Strahlentherapie erhalten hat (Läsionen in Bereichen, die zuvor bestrahlt wurden, können als Ziel-Läsion ausgewählt werden, wenn ein Fortschreiten bestätigt wird). Ziel-Läsionen dürfen nicht ausschließlich aus Hirnmetastasen oder Knochenmetastasen bestehen.

  6. Eine Auswaschphase ist erforderlich, wenn der Proband vor der Randomisierung folgende Behandlungen erhalten hat:

  1. Chirurgie: Auswaschphase von ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Operation;
  2. Strahlentherapie (einschließlich palliativer stereotaktischer Strahlentherapie des Brustkorbs): ≥ 4 Wochen (palliative stereotaktische Strahlentherapie anderer Stellen: ≥ 2 Wochen);
  3. Hormontherapie: ≥ 3 Wochen;
  4. Immuntherapie (nicht auf Antikörper basierende Immuntherapie): ≥ 3 Wochen;
  5. Chloroquin/Hydroxychloroquin: ≥ 14 Tage
  6. Kleine Moleküle zielgerichtete Medikamente: ≥ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) 7. Eastern Cooperative Oncology Group Performance-Status-Score innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente: 0-1.

  8. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen. 9. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) (-) und Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) (-). Im Falle von HBsAg (+) oder HBcAb (+) muss Hepatitis B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) < 2500 Kopien/mL, 500 IE/mL oder innerhalb des Referenzbereichs der Studienstelle liegen.

  10. HCV-Antikörper (-); im Falle von HCV-Antikörper (+) ist ein negativer HCV-RNA-Test für die Aufnahme erforderlich. Patienten mit Hepatitis B- und C-Koinfektion (positiv für HBsAg oder HBcAb und positiv für HCV-Antikörper) dürfen nicht aufgenommen werden.

  11. HIV-Antikörper (-). 12. Ausreichende Organfunktionen, definiert durch folgende Kriterien (keine Bluttransfusionen oder Behandlung mit Albumin, rekombinantem humanem Thrombopoietin oder koloniestimulierendem Faktor [CSF] innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente): 13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negatives Blut-Schwangerschaftstestergebnis haben. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlungsperiode und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine medizinisch anerkannte Verhütungsmaßnahme (z. B. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondome) anwenden.

Ausschlusskriterien:

• 1. Anamnese einer zweiten Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Unterzeichnung der ICF, außer frühen Malignitäten (Carcinoma in situ oder Stadium-I-Tumoren), die eine radikale Behandlung erhalten haben, wie nicht-melanotischer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisiertes Prostatakarzinom, duktales Karzinom in situ der Brust und papilläres Schilddrüsenkarzinom.

  2. Vorherige Anwendung von Doxorubicin mit einer Konzentration von > 360 mg/m² (oder Äquivalent); Hinweis: äquivalente Medikamente umfassen Epirubicin > 720 mg/m², Mitoxantron > 120 mg/m², Idarubicin > 90 mg/m² und Doxorubicin-Liposom andere Anthrazykline, die 360 mg/m² Doxorubicin entsprechen oder überschreiten. Wenn mehr als ein Anthrazyklin verwendet wird, darf die kumulative Dosis 360 mg/m² Doxorubicin-Äquivalente nicht überschreiten.

  3. Vorherige Behandlung mit ADCs, einschließlich Exatecan-Derivaten, die Topoisomerase-I-Inhibitoren enthalten.

  4. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  1. Anamnese eines Myokardinfarkts oder symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II bis IV) innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF. Wenn der Troponinspiegel beim Screening höher als der Referenzbereich ist (gemäß dem lokalen Labor), aber keine mit einem Myokardinfarkt verbundenen Symptome vorliegen, sollte vor der ersten Dosis der Studienmedikamente eine kardiologische Konsultation durchgeführt werden, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
  2. Unkontrollierte Hypertonie.
  3. Unkontrollierte und/oder klinisch signifikante Arrhythmie.
  4. Mittleres QT, korrigiert nach Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer, gemittelt aus drei 12-Kanal-EKGs beim Screening.
  5. Anamnese einer QT-Intervall-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen erfordern, oder jede aktuelle Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und zu Torsade de Pointes führt.
  6. Angeborenes Long-QT-Syndrom und familiäre Anamnese eines Long-QT-Syndroms.
  7. Echokardiographie: linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55%. 5. Zerebrovaskuläre Unfälle innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.

  6. Anamnese einer (nicht-infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder vermutete ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

  7. Verwendung von immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente, außer der Anwendung von intranasalen Glukokortikoiden, inhalierten Glukokortikoiden oder systemischen Glukokortikoiden von <10 mg/Tag Prednison/Prednisolon oder Äquivalent.

  8. Klinisch signifikante lungenbezogene Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jegliche zugrundeliegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, signifikanter Pleuraerguss usw. innerhalb von 3 Monaten vor der Dosierung), jegliche autoimmune, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) mit Lungenbeteiligung und/oder vorherige Lungenresektion.

  9. Aktive Infektion, die systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente erfordert.

  10. Vorliegen einer Rückenmarkkompression oder klinisch symptomatischer ZNS-Metastasen, definiert als unbehandelt und symptomatisch oder erfordert die Verwendung von Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Symptomkontrolle. Patienten mit stabilen Hirnmetastasen können aufgenommen werden. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nicht mehr symptomatisch sind und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können nach Erholung von den unerwünschten Reaktionen auf die Strahlentherapie aufgenommen werden. Wenn eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt wurde, muss das Intervall zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der ersten Dosis der Studienmedikamente mindestens 4 Wochen betragen.

  11. Resttoxizität von vorheriger Antitumortherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 gemäß NCI-CTCAE V6.0 oder Basislinienniveau zurückgegangen ist (außer Alopezie).

Hinweis: Patienten mit chronischen, stabilen Grad-2-Toxizitäten (definiert als nicht verschlechtert auf ≥ Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Aufnahme und mit Standardmedizin versorgt) vor der Aufnahme, die vom Prüfer als mit vorheriger Antitumortherapie verbunden angesehen werden, können aufgenommen werden; Beispiele umfassen: Chemotherapie-induzierte Neuropathie, Fatigue und Resttoxizitäten von vorheriger Immuntherapie (Grad 1 oder 2 Endokrinopathien, die Hypothyreose/Hyperthyreose, Typ-1-Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Hypopigmentierung/Vitiligo einschließen können).

12. Vorliegen einer aktiven Tuberkulose. 13. Behandlung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente erhalten haben. Hinweis: Wenn der Patient aufgenommen wurde, sollten Lebendimpfstoffe während der Studie und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Studienbehandlung nicht verabreicht werden.

14. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung der ICF, es sei denn, die klinische Studie ist beobachtend (nicht-interventionell) oder der Patient befindet sich in der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.

15. Bekannte Anamnese einer schweren allergischen Reaktion auf makromolekulare Proteinpräparate, Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe der Prüfprodukte oder schwere Überempfindlichkeit gegen einen beliebigen Hilfsstoff der Studienmedikamente.

16. Bekannte Anamnese von Missbrauch psychotroper Substanzen oder Drogenabhängigkeit. 17. Schwangere oder stillende Frauen. 18. Andere Faktoren, wie vom Prüfer bestimmt, die zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führen können. Zum Beispiel andere schwerwiegende medizinische Erkrankungen (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine Begleittherapie erfordern, schwerwiegende Laboranomalien, familiäre oder soziale Faktoren und andere Bedingungen, die die Sicherheit der Probanden oder die Erhebung von Studiendaten beeinflussen können.