SHR-A1811 Plus Pertuzumab comme Thérapie Néoadjuvante pour le Cancer du Sein HR-Positif HER2-Positif Précoce ou Localement Avancé : Une Étude Prospective, Ouverte, de Phase II
SHR-A1811 plus pertuzumab en tant que traitement néoadjuvant pour le cancer du sein précoce ou localement avancé HR-positif HER2-positif : une étude prospective, ouverte, de phase II
Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fréquente chez la femme, dont environ 20 % sont classés comme HER2-positifs. Le blocage anti-HER2 (trastuzumab plus pertuzumab) associé à la chimiothérapie constitue le schéma néoadjuvant standard ; cependant, le taux de réponse pathologique complète (pCR) dans le sous-groupe HR-positif reste seulement de 35 à 40 %, et les schémas contenant du platine sont associés à une toxicité hématologique significative. Les conjugués anticorps-médicament (ADC) intègrent une délivrance ciblée avec des charges cytotoxiques puissantes. Le SHR-A1811 (ruikang-trastuzumab), un ADC développé nationalement par Hengrui Pharmaceutical, est conjugué à un inhibiteur de la topoisomérase I (rapport moyen médicament-anticorps [DAR] ≈ 6). Les données précliniques démontrent que le SHR-A1811 présente une efficacité supérieure au trastuzumab emtansine (T-DM1) dans les modèles tumoraux exprimant HER2, à la fois sensibles et résistants au trastuzumab, avec un profil de sécurité gérable.
Cet essai prospectif, ouvert, de phase II inclura des patientes atteintes d’un cancer du sein HR-positif/HER2-positif à un stade précoce/locale-ment avancé, qui recevront un traitement néoadjuvant par SHR-A1811 plus pertuzumab. À l’inclusion, un profilage génique BluePrint sera réalisé pour stratifier les participants en sous-types lumineux et non lumineux : les patientes de sous-type lumineux qui obtiennent une maladie stable (SD) après 4 cycles passeront à un schéma de trastuzumab, pyrotinib, dalpiciclib et un inhibiteur de l’aromatase pour 4 cycles supplémentaires ; toutes les autres patientes poursuivront la bithérapie ciblée à base d’ADC pendant 2 à 4 cycles supplémentaires, suivis d’une résection chirurgicale. La dynamique de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) sera surveillée dynamiquement à l’inclusion, après 4 cycles de traitement et en préopératoire pour évaluer la sensibilité précoce au traitement.
Le critère d’évaluation principal est le taux de pCR. Les critères secondaires comprennent la survie sans événement (EFS), le taux de réponse objective (ORR) et les profils de sécurité. Les analyses exploratoires étudieront la corrélation entre les sous-types moléculaires et les réponses au traitement, visant à établir une stratégie néoadjuvante de précision sans chimiothérapie pour le cancer du sein HR-positif/HER2-positif.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Xuchen Cao
- Numéro de téléphone: +86+022-23109106
- E-mail: caoxuchen@tmu.edu.cn
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Femme, âgée de 18 à 70 ans au moment du consentement éclairé.
- Cancer du sein invasif confirmé histologiquement, sans traitement systémique anticancéreux antérieur.
- Maladie HR-positif (ER ≥ 1 % et/ou PR ≥ 1 %) et HER2-positif documentée pathologiquement, selon les directives ASCO-CAP 2018 : IHC 3+ ou IHC 2+ avec rapport ISH ≥ 2,0.
- Stade clinique II-III (cT2-cT4 ou cN+, cM0) selon la 8e édition de l'AJCC Cancer Staging Manual.
- Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
- État général ECOG 0-1.
- Espérance de vie estimée ≥ 12 mois.
Fonction organique adéquate dans les 14 jours précédant la première dose (sans transfusion ou support par facteurs de croissance) :
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L ; hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
- Albumine ≥ 3,0 g/dL ; bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ; alanine transaminase (ALT)/aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 × ULN ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × ULN ; azote uréique sanguin (BUN) et créatinine ≤ 1,5 × ULN, ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault)
- Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 50 % par échocardiographie
- Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) ≤ 470 ms
- Les femmes préménopausées avec un potentiel reproductif doivent avoir un test sérique de β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif dans les 7 jours avant le traitement, utiliser une contraception barrière efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose, et ne pas allaiter.
- Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé ; volonté de se conformer à toutes les visites et procédures de l'étude.
Critères d'exclusion :
- Cancer du sein non confirmé par histopathologie.
- Cancer du sein bilatéral, inflammatoire ou occulte.
- Tout traitement anticancéreux antérieur (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée, endocrinienne, etc.) ; radiothérapie radicale ≤ 4 semaines ou radiothérapie palliative ≤ 2 semaines avant la première dose.
- Traitement anticancéreux concomitant de quelque type que ce soit.
- Autres tumeurs malignes dans les 5 ans (sauf carcinome basocellulaire cutané guéri ou carcinome in situ du col de l'utérus).
- Participation à un autre essai médicamenteux ≤ 4 semaines avant l'inclusion.
- Traitement immunosuppresseur systémique (par exemple, équivalent à > 10 mg/jour de prednisone) ≤ 2 semaines avant la première dose (corticostéroïdes nasaux/inhalés autorisés).
- Vaccins vivants ou atténués ≤ 4 semaines avant la première dose.
- Chirurgie majeure non mammaire ≤ 4 semaines avant la première dose ou non complètement rétablie.
- Maladie auto-immune active ou antécédent d'auto-immunité récurrente (par exemple, hépatite auto-immune, uvéite, colite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyper/hypothyroïdie sauf traitement hormonal substitutif stable). Vitiligo, psoriasis, alopécie, diabète de type 1 insulinodépendant ou asthme infantile en rémission complète contrôlés autorisés. Asthme nécessitant des bronchodilatateurs exclu.
- Immunodéficience (VIH positif, congénitale/secondaire), transplantation d'organe antérieure.
- Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire non contrôlée ou significative, y compris dans les 6 mois : insuffisance cardiaque NYHA III/IV, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (sauf lacunaire), embolie pulmonaire, angor instable, arythmie significative ; cardiomyopathies ; QTc > 470 ms (Fridericia, femme), bloc AV de 2e/3e degré, fibrillation auriculaire ≥ EHRA 2b, hypertension non contrôlée.
- Maladie pulmonaire interstitielle ou tout trouble pulmonaire modéré-sévère susceptible d'interférer avec l'évaluation de la toxicité pulmonaire liée au médicament : fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée/bronchiolite oblitérante, embolie pulmonaire, asthme/BPCO sévère, défauts restrictifs/obstructifs, implication pulmonaire auto-immune/du tissu conjonctif, pneumonectomie antérieure.
- Hépatite B active (HBsAg+ et ADN du VHB ≥ 500 UI/mL), hépatite C (anti-VHC+ et ARN du VHC > ULN), cirrhose ou infection sévère nécessitant des antibiotiques/antiviraux/antifongiques.
- Diatheses hémorragiques ou thrombotiques héréditaires/acquises (par exemple, hémophilie, coagulopathie).
- Hypersensibilité connue aux médicaments de l'étude ou aux excipients.
- Femmes enceintes ou allaitantes ; femmes en âge de procréer avec test de grossesse de base positif ou refusant d'utiliser une contraception efficace pendant toute l'étude.
- Toute condition concomitante sévère compromettant la sécurité ou l'observance du patient (par exemple, hypertension non contrôlée, diabète, infection active) ou trouble neurologique/psychiatrique significatif (épilepsie, démence) qui, de l'avis de l'investigateur, rend
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Thérapie néoadjuvante SHR-A1811 + Pertuzumab pour le cancer du sein HER2+ HR+
Tous les patients à inclure dans l'analyse doivent subir un profilage génomique Blueprint avant la thérapie néoadjuvante pour définir les sous-types moléculaires lumineux et non lumineux. Après avoir terminé quatre cycles de thérapie néoadjuvante avec ruikang-trastuzumab plus pertuzumab, la réponse est évaluée selon RECIST 1.1 :
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SHR-A1811 4,8 mg/kg et pertuzumab 420 mg sont administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles en tant que traitement néoadjuvant.
Les patients atteints du sous-type luminal et de la maladie stable (SD) passent ensuite au trastuzumab 6 mg/kg, au pyrotinib 320 mg par voie orale quotidiennement, au dalpiciclib 125 mg par voie orale les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours, plus un inhibiteur de l'aromatase pendant 4 cycles supplémentaires.
Tous les patients restants (PR/CR luminal ou tout non-luminal) poursuivent le SHR-A1811 + pertuzumab pendant 2 à 4 cycles supplémentaires avant la chirurgie.
Le traitement se poursuit jusqu'à la progression, la toxicité inacceptable ou la résection chirurgicale.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse pathologique complète (pCR)
Délai: Au moment de la chirurgie définitive, environ 24 semaines après l'entrée dans l'étude
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Pourcentage de patients sans cancer invasif dans le sein et les ganglions lymphatiques axillaires (ypT0/is ypN0) lors de la chirurgie définitive.
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Au moment de la chirurgie définitive, environ 24 semaines après l'entrée dans l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans événement (SSE) à 5 ans
Délai: 60 semaines
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Survie sans événement à 5 ans après la chirurgie
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60 semaines
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Taux de réponse objective (ORR)
Délai: 18 semaines
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Proportion de patients atteignant une réponse complète ou partielle (RC + RP) selon RECIST 1.1 après un traitement néoadjuvant.
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18 semaines
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Sécurité et tolérabilité
Délai: De l'inclusion à la fin du traitement à 8 semaines
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Incidence et sévérité des événements indésirables classés selon le CTCAE v5.0 depuis la première dose jusqu'à 30 jours après la dernière dose.
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De l'inclusion à la fin du traitement à 8 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Analyses de biomarqueurs exploratoires
Délai: 1) Le tissu tumoral (biopsie de base) sera prélevé au départ ; 2) Le tissu sanguin périphérique sera prélevé au départ, après quatre cycles de traitement (chaque cycle dure 21 jours), et avant l'intervention chirurgicale ;
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1) Le tissu tumoral (biopsie de base) sera prélevé au départ ; 2) Le tissu sanguin périphérique sera prélevé au départ, après quatre cycles de traitement (chaque cycle dure 21 jours), et avant l'intervention chirurgicale ;
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- OBU-BC-II-280
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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