SHR-A1811 Plus Pertuzumab als Neoadjuvante Therapie voor Vroeg of Lokaal Geavanceerd HR-Positief HER2-Positief Borstkanker: Een Prospectieve, Open-Label, Fase II Studie
SHR-A1811 plus pertuzumab als neoadjuvante therapie voor vroeg of lokaal gevorderd HR-positief HER2-positief borstkanker: een prospectieve, open-label, fase II-studie
Borstkanker is de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen, waarbij ongeveer 20% geclassificeerd wordt als HER2-positief. Anti-HER2-blokkade (trastuzumab plus pertuzumab) gecombineerd met chemotherapie vormt het standaard neoadjuvante regime; echter, het percentage pathologische volledige respons (pCR) in de HR-positieve subgroep blijft slechts 35-40%, en platina-bevattende schema's worden geassocieerd met significante hematologische toxiciteit. Antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADCs) integreren gerichte toediening met krachtige cytotoxische ladingen. SHR-A1811 (ruikang-trastuzumab), een in eigen land ontwikkeld ADC door Hengrui Pharmaceutical, is geconjugeerd met een topoisomerase I-remmer (gemiddelde geneesmiddel-tot-antilichaamverhouding [DAR] ≈ 6). Preklinische gegevens tonen aan dat SHR-A1811 superieure werkzaamheid vertoont ten opzichte van trastuzumab emtansine (T-DM1) in zowel trastuzumab-gevoelige als resistente HER2-exprimerende tumormodellen, met een beheersbaar veiligheidsprofiel.
Deze prospectieve, open-label, fase II-studie zal patiënten met vroegstadium/lokaal gevorderde HR-positieve/HER2-positieve borstkanker includeren, die neoadjuvant SHR-A1811 plus pertuzumab zullen ontvangen. Bij aanvang zal BluePrint-genprofilering worden uitgevoerd om deelnemers te stratificeren in luminale en niet-luminale subtypes: patiënten met luminaal subtype die stabiele ziekte (SD) bereiken na 4 cycli zullen overschakelen naar een regime van trastuzumab, pyrotinib, dalpiciclib en een aromataseremmer voor nog eens 4 cycli; alle andere patiënten zullen doorgaan met ADC-gebaseerde dubbeldoeltherapie voor nog 2-4 cycli, gevolgd door chirurgische resectie. Circulerend tumordna (ctDNA)-dynamiek zal dynamisch worden gevolgd bij aanvang, na 4 behandelingscycli en preoperatief om vroege behandelingsgevoeligheid te evalueren.
Het primaire eindpunt is het pCR-percentage. Secundaire eindpunten omvatten gebeurtenisvrije overleving (EFS), objectieve responssnelheid (ORR) en veiligheidsprofielen. Exploratieve analyses zullen de correlatie tussen moleculaire subtypes en behandelingsresponsen onderzoeken, met als doel een chemotherapie-vrij, precies neoadjuvant strategie voor HR-positieve/HER2-positieve borstkanker vast te stellen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Xuchen Cao
- Telefoonnummer: +86+022-23109106
- E-mail: caoxuchen@tmu.edu.cn
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Vrouw, leeftijd 18-70 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
- Histologisch bevestigd invasieve borstkanker, zonder eerdere systemische antikankertherapie.
- Pathologisch gedocumenteerde HR-positieve (ER ≥ 1% en/of PR ≥ 1%) en HER2-positieve ziekte, volgens de 2018 ASCO-CAP-richtlijnen: IHC 3+ of IHC 2+ met ISH-ratio ≥ 2.0.
- Klinisch stadium II-III (cT2-cT4 of cN+, cM0) volgens de 8e editie van de AJCC Cancer Staging Manual.
- Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1-criteria.
- ECOG-prestatiestatus 0-1.
- Geschatte levensverwachting van ≥ 12 maanden.
Voldoende orgaanfunctie binnen 14 dagen voor de eerste dosis (zonder transfusie of groeifactorsupport):
- Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/L; hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
- Albumine ≥ 3,0 g/dL; totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (ULN); alanine-aminotransferase (ALT)/aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN; bloedureumstikstof (BUN) en creatinine ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 mL/min (volgens Cockcroft-Gault-formule)
- Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
- Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% door echocardiografie
- Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≤ 470 ms
- Premenopauzale vrouwen met voortplantingspotentieel moeten een negatieve serum β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-test hebben binnen 7 dagen voor behandeling, effectieve barrière-anticonceptie gebruiken gedurende de hele studieperiode en 6 maanden na de laatste dosis, en niet borstvoeding geven.
- Verstrekking van getekende schriftelijke geïnformeerde toestemming; bereidheid om alle studebezoeken en procedures na te leven.
Exclusiecriteria:
- Borstkanker niet bevestigd door histopathologie.
- Bilaterale, inflammatoire of occulte borstkanker.
- Eerdere antikankertherapie (chemotherapie, radiotherapie, doelgerichte, endocriene, etc.); radicale radiotherapie ≤ 4 weken of palliatieve radiotherapie ≤ 2 weken voor eerste dosis.
- Gelijktijdige antikankertherapie van welke aard dan ook.
- Andere maligniteiten binnen 5 jaar (behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ).
- Deelname aan een ander geneesmiddelenonderzoek ≤ 4 weken voor inclusie.
- Systemische immunosuppressieve therapie (bijv. > 10 mg/dag prednison-equivalent) ≤ 2 weken voor eerste dosis (nasale/geïnhaleerde corticosteroïden toegestaan).
- Levende of verzwakte vaccins ≤ 4 weken voor eerste dosis.
- Grote niet-borstchirurgie ≤ 4 weken voor eerste dosis of niet volledig hersteld.
- Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van recidiverende auto-immuniteit (bijv. auto-immuunhepatitis, uveïtis, colitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyper-/hypothyreoïdie behalve stabiele hormoonvervanging). Beheerde vitiligo, psoriasis, alopecia, insulineafhankelijke diabetes type 1, of kinderasthma in volledige remissie toegestaan. Astma dat bronchodilatatoren vereist uitgesloten.
- Immunodeficiëntie (HIV-positief, congenitaal/secundair), eerdere orgaantransplantatie.
- Ongereguleerde of significante cardiovasculaire/cerebrovasculaire ziekte, waaronder binnen 6 maanden: NYHA III/IV hartfalen, myocardinfarct, beroerte (behalve lacunair), longembolie, instabiele angina, significante aritmie; cardiomyopathieën; QTc > 470 ms (Fridericia, vrouwelijk), 2e/3e graads AV-blok, atriumfibrilleren ≥ EHRA 2b, ongecontroleerde hypertensie.
- Interstitiële longziekte of enige matige-ernstige longaandoening die de beoordeling van geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit kan beïnvloeden: idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie/bronchiolitis obliterans, longembolie, ernstig astma/COPD, restrictieve/obstructieve defecten, auto-immuun/bindweefsel-longbetrokkenheid, eerdere pneumonectomie.
- Actieve hepatitis B (HBsAg+ en HBV DNA ≥ 500 IE/mL), hepatitis C (anti-HCV+ en HCV RNA > ULN), cirrose, of ernstige infectie die antibiotica/antivirale middelen/antischimmelmiddelen vereist.
- Erfelijke/verworven bloeding- of tromboseneiging (bijv. hemofilie, coagulopathie).
- Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen.
- Zwangere of zogende vrouwen; vrouwen met kinderwens met positieve zwangerschapstest bij aanvang of niet bereid effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studie.
- Enige ernstige bijkomende aandoening die de patiëntveiligheid of therapietrouw in gevaar brengt (bijv. ongecontroleerde hypertensie, diabetes, actieve infectie) of significante neurologische/psychiatrische stoornis (epilepsie, dementie) die, naar het oordeel van de onderzoeker, maakt
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: SHR-A1811 + Pertuzumab Neoadjuvante Therapie voor HER2+ HR+ Borstkanker
Alle patiënten die in de analyse worden opgenomen, moeten vóór de neoadjuvante therapie een Blueprint-genoomprofileringsonderzoek ondergaan om luminale en niet-luminale moleculaire subtypes te definiëren. Na het voltooien van vier cycli neoadjuvante therapie met ruikang-trastuzumab plus pertuzumab, wordt de respons beoordeeld volgens RECIST 1.1:
|
SHR-A1811 4,8 mg/kg en pertuzumab 420 mg worden intraveneus toegediend elke 3 weken gedurende 4 cycli als neoadjuvante therapie.
Patiënten met het luminale subtype en stabiele ziekte (SD) schakelen dan over op trastuzumab 6 mg/kg, pyrotinib 320 mg oraal dagelijks, dalpiciclib 125 mg oraal op dagen 1-21 van een 28-daagse cyclus, plus een aromataseremmer voor nog 4 extra cycli.
Alle overige patiënten (PR/CR luminaal of niet-luminaal) zetten SHR-A1811 + pertuzumab voort voor nog 2-4 cycli vóór de operatie.
De behandeling wordt voortgezet tot progressie, onaanvaardbare toxiciteit of chirurgische resectie.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Pathologische complete respons (pCR)
Tijdsspanne: Op het moment van definitieve chirurgie, ongeveer 24 weken na start van de studie
|
Percentage van patiënten zonder invasieve kanker in de borst en oksellymfeklieren (ypT0/is ypN0) bij definitieve chirurgie.
|
Op het moment van definitieve chirurgie, ongeveer 24 weken na start van de studie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
5-jaar gebeurtenisvrije overleving (EFS)
Tijdsspanne: 60 weken
|
5 jaar evenementvrije overleving na de operatie
|
60 weken
|
|
Doelresponspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 18 weken
|
Aandeel patiënten dat na neoadjuvante therapie een volledige of gedeeltelijke respons (CR + PR) bereikt volgens RECIST 1.1.
|
18 weken
|
|
Veiligheid en verdraagzaamheid
Tijdsspanne: Van inschrijving tot het einde van de behandeling na 8 weken
|
Incidentie en ernst van bijwerkingen gegradeerd volgens CTCAE v5.0 vanaf de eerste dosis tot 30 dagen na de laatste dosis.
|
Van inschrijving tot het einde van de behandeling na 8 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verkennde biomarkeranalyses
Tijdsspanne: 1) Tumorweefsel (baselinebiopsie) wordt verzameld bij baseline; 2) Perifeer bloedweefsel wordt verzameld bij baseline, na vier behandelscycli (elke cyclus duurt 21 dagen) en vóór de operatie;
|
|
1) Tumorweefsel (baselinebiopsie) wordt verzameld bij baseline; 2) Perifeer bloedweefsel wordt verzameld bij baseline, na vier behandelscycli (elke cyclus duurt 21 dagen) en vóór de operatie;
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- OBU-BC-II-280
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .